Nowoczesne leczenie cukrzycy. Leki inne niż insulina © Medical Education sp. z o.o. sp.k., Warszawa 2020

REDAKTORZY

prof. dr hab. n. med. Stanisław Czekalski

Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Krzysztof Pawlaczyk

Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

AUTORZY

dr n. med. Krzysztof Hoppe, lek. Daniel Janisz, lek. Julia Kononowicz, mgr Janina Niewiadomska, lek. Marta Olszewska, dr n. med. Krzysztof Schwermer

Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Bogna Wierusz-Wysocka, prof. dr hab. n. med. Aleksandra Araszkiewicz,  dr n. med. Dariusz Naskręt, dr n. med. Sylwia Stróżyk

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

RECENZENCI

prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Marek Kuch

Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny

PROJEKT OKŁADKI

Ewa Brykowska-Liniecka

REDAKTOR PROWADZĄCA

Teresa Komorniczak

ZASTĘPCA REDAKTOR PROWADZĄCEJ

lek. Andrzej Jabłoński

KOORDYNATOR PROCESU WYDAWNICZEGO

Jadwiga Kowalczyk

SKŁAD I ŁAMANIE

Katarzyna Gadamska-Rewucka, Agnieszka Jaworska-Bułdan

KOREKTA

Dominika Krokowska, Kinga Olszewska, Barbara Walkusz

WYDAWCA

Medical Education sp. z o.o. sp.k.

ul. Kukiełki 3a, 02-207 Warszawa

tel.: (22) 862 36 63/64

www.mededu.pl

Redaktorzy, Autorzy i Wydawca dołożyli wszelkich starań, aby informacje na temat metod postępowania diagnostyczno-terapeutycznego (w tym dotyczące leków i ich dawkowania) były zgodne ze współczesną wiedzą medyczną. Nie ponoszą oni odpowiedzialności za konsekwencje wynikające z wykorzystywania informacji zawartych w niniejszej publikacji. Ostateczną odpowiedzialność ponosi lekarz prowadzący leczenie.

Wszelkie prawa zastrzeżone.

Żadna część tej pracy nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób (elektroniczny lub inny), włącznie z fotokopiowaniem, nagrywaniem na nośniki magnetyczne, optyczne lub inne media bez zgody wydawcy.

Wydanie pierwsze

Warszawa 2020

ISBN 978-83-65471-67-3

REDAKTORZY

Stanisław Czekalski – prof. dr hab. n. med., nefrolog, w latach 1998–2010 kierownik Kliniki Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. W latach 1978–1998 zarządzał Kliniką Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Przemiany Materii Pomorskiej Akademii Medycznej. W latach 1981–1984 był prorektorem ds. nauki Pomorskiej Akademii Medycznej. W jego dorobku jest także roczna praca na uniwersytecie Paris VI w 1994 r., na stanowisku profesora nadzwyczajnego. Pracował również w amerykańskiej Mayo Clinic. Specjalizował się w zakresie chorób wewnętrznych, nefrologii, endokrynologii, medycyny nuklearnej, diabetologii, transplantologii i hipertensjologii. Jest autorem 493 publikacji, współredaktorem 6 podręczników, autorem ponad 100 rozdziałów w podręcznikach, ponad 600 komunikatów zjazdowych krajowych i zagranicznych. Poza granicami kraju ogłosił 65 prac oryginalnych. Członek Akademickiego Klubu Obywatelskiego im. Prezydenta Lecha Kaczyńskiego w Poznaniu. W 1984 r. otrzymał Złoty Krzyż Zasługi, a w 2005 r. Krzyż Oficerski Orderu Odrodzenia Polski. W 2007 r. nadano mu tytuł doktora honoris causa Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie.

Krzysztof Pawlaczyk – prof. dr hab. n. med., kierownik Pododdziału Hemodializ Oddziału Klinicznego Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Szpitala Klinicznego nr 2 im. Heliodora Święcickiego w Poznaniu. Specjalizuje się w zakresie chorób wewnętrznych, nefrologii, diabetologii i transplantologii klinicznej. W latach 1999–2000 pracował w Department of Clinical Science, Division of Renal Medicine & Baxter Novum, Karolinska Institutet w Sztokholmie, w latach 2001–2018 wielokrotnie przebywał tam jako guest scientist w ramach realizowanych wspólnie projektów naukowych z dziedziny nefrologii. Jest autorem 85 publikacji, w tym 37 zagranicznych prac i 48 polskich artykułów, rozdziału w podręczniku anglojęzycznym oraz 15 rozdziałów w krajowych podręcznikach, 180 komunikatów zjazdowych krajowych i zagranicznych. Laureat wielu nagród, m.in. Nagrody Zespołowej Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej i Nagrody Zespołowej Rektora Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu za osiągnięcia naukowe. Od 2019 r. prezes Oddziału Wielkopolskiego Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego. Członek m.in. Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, Europejskiego Towarzystwa Nefrologicznego oraz Światowego Towarzystwa Dializy Otrzewnowej. Jego zainteresowania obejmują historię, ekologię i medycynę sportową.

Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz – prof. dr hab. n. med., kierownik Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu oraz Oddziału Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Szpitala Miejskiego im. Franciszka Raszei w Poznaniu. Specjalista chorób wewnętrznych i diabetologii. Zawodowo wychowanka prof. Bogny Wierusz-Wysockiej i prof. Henryka Wysockiego. Członek Senatu UMP w kadencji 2017–2020. Od 2011 r. członek Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, od 2016 r. przewodnicząca Zespołu ds. Zaleceń PTD, od 2019 r. prezes PTD. Od 1994 r. Członek European Association for the Study of Diabetes (EASD). Odbyła staże naukowe m.in. w Instytucie Farmacji, we Freie Universität w Berlinie, w University of Udine i w Diabetes Trials Unit w Oksfordzie. Autorka i współautorka ponad 200 pełnotekstowych publikacji, 10 monografii oraz 60 rozdziałów do podręczników. Jej zainteresowania naukowe obejmują naturalną historię cukrzycy i patomechanizmu przewlekłych powikłań, insulinoterapię z wykorzystaniem nowych technologii, cukrzycę i sport. Propagatorka aktywności fizycznej, współorganizatorka I Mistrzostw Polski Dzieci i Młodzieży w Piłce Nożnej oraz I i II Mistrzostw Polski MTB Kolarzy z Cukrzycą, sama uprawiająca kolarstwo górskie, zawodniczka grupy MedBike team.

PRZEDMOWA

Nie ma żadnych wątpliwości, że ostatnie dwie dekady, czyli początek nowego milenium, mogą należeć do farmakoterapii cukrzycy. Trudno jest z oczywistych względów porównywać poszczególne gałęzie medycyny, nie sposób jednak nie dostrzec ożywienia w leczeniu tej choroby, a właściwie – tych chorób, bo tak zapewne obecnie należy traktować cukrzycę. Po długim okresie stagnacji w rozwoju nieinsulinowej farmakoterapii cukrzycy, podczas którego najpierw reaktywowano metforminę, a następnie podzielono wskazania do stosowania doustnych leków hipoglikemizujących pomiędzy pochodne sulfonylomocznika a biguanidy, z czasem zmonopolizowane przez metforminę, a zarazem po okresie poświęconym głównie pracom nad insuliną i strategiami jej stosowania, doszło do eksplozji nowych leków przeciwcukrzycowych. Właściwie… nie tyle przeciwcukrzycowych, ile stosowanych w leczeniu cukrzycy, bo skutecznych również w terapii innych chorób powiązanych etiopatogenetycznie z cukrzycą. Tak jak przy każdej dynamicznej rywalizacji niektóre leki zgasły, zanim jeszcze rozbłysły, a na polu walki pozostali jedynie najsilniejsi. Leki te uznano za tak skuteczne, że udało im się wejść nawet do dobrze strzeżonych standardów kardiologicznych. W dotychczasowych wytycznych leczenia różnych chorób serca i naczyń były już oczywiście zamieszczone nazwy leków działających na nerki, takich jak: inhibitory konwertazy angiotensyny czy antagoniści receptora dla angiotensyny, ale zgodnie ze spojrzeniem kardiologów były one traktowane jako leki kardiologiczne/hipertensjologiczne mające również działanie nefroprotekcyjne. Z lekami diabetologicznymi stało się jednak inaczej – agonistów receptora GLP-1 i inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego (SGLT-2) zapisano jako leki przeciwcukrzycowe zmniejszające ryzyko sercowo-naczyniowe. Być może jest to znak czasu niosący za sobą powstawanie medycyny interdyscyplinarnej – prawdziwej kardiodiabetologii albo kardionefrodiabetologii.

Dynamiczny rozwój jakichkolwiek nowych grup lekowych pociąga za sobą automatycznie rozkwit obszernych pozycji książkowych im poświęconych. Proszę nie zrozumieć mnie źle. Szczegółowa bibliografia poświęcona każdemu nowo badanemu zagadnieniu ma bardzo dużą wartość dla specjalistów – osób szczególnie tematem zainteresowanych – to w pełni zrozumiałe. Osoby zajmujące się jednak innymi dziedzinami medycyny preferują wiedzę skondensowaną. Muszę się szczerze przyznać, że mam w swojej bibliotece wiele wartościowych książek z różnych dziedzin medycyny, których zapewne z braku czasu nigdy w całości nie przeczytam; ubolewam nad tym, ale jest to fizycznie niemożliwe. W tej kwestii całkowicie solidaryzuję się z lekarzami podstawowej opieki zdrowotnej, którzy zarówno na wykładach, jak i w książkach, ze względu na swoje wielokierunkowe potrzeby medyczne, oczekują gotowych „recept”. Jak mówią, nieco złośliwie, przy nadmiernie rozbudowanych naukowo wykładach specjalistycznych „bardzo interesującą krzywą ROC pozostawimy na inny rok”. Zapewne każdy człowiek pracy, cierpiący na chroniczny brak wolnego czasu, jest w tej samej sytuacji – pożąda czytać książki esencjonalne.

Naprzeciw tym naturalnym potrzebom wychodzi Biblioteka Medical Education zatytułowana Co należy wiedzieć o…? Jest to zbiór monografii poświęconych jednemu konkretnemu zagadnieniu. Książki są na tyle opisowe, że nie stanowią prostego odzwierciedlenia standardów, ale jedno-

cześnie na tyle krótkie, że udaje się je wcisnąć w nasze pieczołowicie chronione, bo bardzo skąpe wolne chwile między innymi obowiązkowymi zajęciami. Niniejsza monografia liczy 160 stron, w tym zawiera liczne tabele i ryciny oraz piśmiennictwo. To niedużo, zważywszy na jej tytuł. Jako specjalista z innej dziedziny oszacowałem, że czytając tę książkę, powinienem otrzymać… połowę wiedzy dotyczącej farmakoterapii cukrzycy, a ponadto obiecane zostało przez Autorów, że przyswojone przeze mnie leczenie będzie nowoczesne. Zgodzicie się więc Państwo, że te 160 stron robi się przyjemne już na etapie, na którym nie otworzyłem jeszcze książki. Nastrój mój pozostał równie dobry, gdy zaczynam czytać pierwszy rozdział, gdyż nagłówek głosi Aktualne zasady leczenia cukrzycy według PTD 2020. Poproszono mnie o recenzję monografii 18 lutego 2020 r., w takim razie do terminu nowoczesne mogę dodać także aktualne leczenie. Nie jest oczywiście moim celem streszczać zawartość książki, którą możecie Państwo przeczytać sami, niemniej jednak warto zwrócić uwagę na układ zamieszczonych rozdziałów – tworzą przemyślaną, zwartą całość (wbrew pozorom nie we wszystkich książkach tak jest). Wczytując się w treść, jestem już w stanie powiedzieć, dlaczego wystarczyło Autorom tylko 160 stron dla przedstawienia tak obszernego tematu – nie ma w książce niepotrzebnego wypełniacza – rzeczywiście przygotowano ją dla lekarzy praktyków, którzy nie dysponują zbyt dużą ilością wolnego czasu. Precyzja w opracowaniu tematu nie stanowi zaskoczenia, bo fachowość Autorów jest powszechnie znana. Wiedza medyczna to jednak niejedyny zasób pozwalający Autorom tworzyć dobrą książkę. Proszę spojrzeć na stronę 25 i umieszczony na niej wiersz Pani Profesor Doroty Zozulińskiej-Ziółkiewicz. Moi pacjenci po przeczytaniu nauczyli się go i uznali za motto terapeutyczne ich pobytu w szpitalu.

Wrócę jednak jeszcze raz do tematyki książki. Jest ona poświęcona nowoczesnej terapii i nowoczesnej strategii postępowania. Opisano w niej jednak zarówno leki starsze, jak i nowsze – mniej znane. Rozdziały im poświęcone są więc bardziej rozbudowane, a wartość leków wsparta wynikami wybranych badań klinicznych. Monografia zawiera też szczególny rozdział, najbliższy mojemu sercu, i to w podwójnym tego słowa znaczeniu: najbliższy, bo jestem kardiologiem, a także dlatego, że jest poświęcony ryzyku sercowo-naczyniowemu w cukrzycy. Badania dotyczące terapii powikłań kardiologicznych przy zastosowaniu leków rekomendowanych w cukrzycy nadal trwają, ale już na podstawie dostępnych danych można powiedzieć, że leki te są skazane na sukces. Jedyne, czego mógłbym sobie jeszcze życzyć, to aby zmianie uległy ich dramatycznie trudne nazwy. Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego – tego nawet szkoleni w zapamiętywaniu nazw interniści nie są w stanie przyswoić. Nawet stosowane skróty nie są łatwe (agoniści receptora GLP-1 i inhibitory SGLT-2).

Podsumować chciałbym jednak w pełni poważnie. Starałem się Państwu w jak najmniejszym stopniu opowiadać o treści książki Nowoczesne leczenie cukrzycy. Leki inne niż insulina, bo uważam, że czytając ją, ocenicie Państwo znacznie lepiej jej wartość, niż uczyniłbym to ja w telegraficznym skrócie. Powody, dla których książka ta bardzo mi odpowiada, szczegółowo opisałem w recenzji. Chciałbym jednak jeszcze raz podkreślić, że pozostaję pod wrażeniem jej aktualności i zawarcia tak obszernej wiedzy w tak syntetycznej formie – to niewątpliwe dokonanie Autorów książki. Gratuluję też Zespołowi Redakcyjnemu Medical Education niezwykle szybkiego wydania tego dzieła – ja ze swojej strony starałem się procesu wydawniczego nie opóźnić, dobrze wykorzystując lot samolotem na urlop na napisanie recenzji.

Proszę Państwa – warto tę książkę przeczytać, a ze swojej strony życzę miłej lektury.

Prof. dr hab. n. med. Marek Kuch

Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób

Wewnętrznych, Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny

WSTĘP

W XXI w. za epidemię naszych czasów możemy uznać cukrzycę, zwłaszcza typu 2. W odpowiedzi na wzrastającą z każdą dekadą zapadalność na tę chorobę rośnie zapotrzebowanie na nowe narzędzia do jej kontroli, a przede wszystkim leczenia. Nadwaga, otyłość brzuszna, insulinooporność, nadciśnienie tętnicze, powikłania sercowo-naczyniowe, epizody hipoglikemii – to tylko niektóre problemy, z którymi boryka się chory na cukrzycę. Zadaniem lekarzy i zespołów medycznych jest jak najlepsza opieka, leczenie zgodne z aktualnymi standardami, a te w diabetologii dzięki nowym grupom leków stopniowo się zmieniają, co pozwala na coraz większą indywidualizację leczenia. Celem nadrzędnym w przygotowaniu tego podręcznika było przystępne przedstawienie aktualnych zaleceń oraz perspektyw leczenia cukrzycy.

Oddając podręcznik Nowoczesne leczenie cukrzycy w Państwa ręce – diabetologów, lekarzy innych specjalności, studentów medycyny, dietetyków – pragniemy udostępnić szerokie zasoby współczesnej wiedzy diabetologicznej, by umożliwić coraz skuteczniejszą profilaktykę oraz leczenie samej cukrzycy, jej bezpośrednich powikłań i chorób współistniejących. Mamy nadzieję, że lektura Nowoczesnego leczenia cukrzycy pogłębi Państwa wiedzę i zmotywuje do coraz efektywniejszej walki z tą trudną chorobą. Szeroki wachlarz nowych możliwości terapeutycznych ukierunkowanych na różne potrzeby pacjentów pozwoli na lepszą współpracę z nimi, co z kolei przełoży się na poprawę wyników leczenia, a w szczególności jakości życia naszych chorych.

W okresie 2 lat planujemy aktualizację książki z uwzględnieniem nowych zaleceń praktycznych na podstawie dostępnej wiedzy na temat cukrzycy. Serdecznie zapraszamy do lektury.

Rozdział 1 - Atualne zasady leczenia cukrzycy według PTD 2020

Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

Wstęp

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (PTD) corocznie uaktualnia zalecenia kliniczne, w których m.in. odnosi się do zasad leczenia cukrzycy.

Niezależnie od typu cukrzycy ogólne zasady leczenia przeciwhiperglikemicznego są podobne i obejmują edukację terapeutyczną, wsparcie psychologiczne, dietoterapię, leczenie ruchem i farmakoterapię. Zalecenia skoncentrowane są na chorym na cukrzycę, a kluczowymi celami terapii są zapobieganie powikłaniom i optymalizacja jakości życia. Mądra strategia terapeutyczna (SMART) powinna być: sprecyzowana, mierzalna, atrakcyjna, realistyczna i terminowa – wówczas ma większe szanse powodzenia.

W przypadku bezwzględnego niedoboru insuliny (uszkodzenie komórek β wysp trzustkowych) zachodzi konieczność insulinoterapii. Leczenie insuliną w sposób najbliższy fizjologii polega na dopasowywaniu dawek do potrzeb organizmu. W intensywnej czynnościowej insulinoterapii dawka insuliny doposiłkowej jest zależna od glikemii przed posiłkiem, ilości spożywanych węglowodanów i aktywności fizycznej zaplanowanej w czasie 2–3 h po posiłku. W nowoczesnej diabetologii pacjent korzysta z aplikacji i kalkulatorów ułatwiających wyliczenie dawki doposiłkowej insuliny.

Aktualnie, przy istniejących wskazaniach, w farmakoterapii cukrzycy typu 1 oprócz insuliny zastosowanie znajdują także inne leki przeciw-

hiperglikemiczne. W terapii cukrzycy typu 1 w uzasadnionych przypadkach stosowane są m.in. metformina i flozyny.

We właściwym dobieraniu dawek insuliny zapewniającym skuteczną i bezpieczną terapię cukrzycy typu 1 konieczne jest monitorowanie glikemii. Pomiary glikemii dokonywane za pomocą glukometru wskazują jej aktualną wartość. Im więcej pomiarów, tym więcej informacji. Przełomową technologią XXI w. są coraz bardziej rozpowszechnione systemy ciągłego monitorowania glikemii (CGM, continuous glucose monitoring). Dzięki nim możliwy jest wgląd nie tylko w aktualną glikemię, ale także prześledzenie glikemii w przeszłości, a co ważniejsze – wskazanie trendu glikemii w najbliższej przyszłości. Dzięki tej technologii można przeanalizować czas spędzany przez użytkownika CGM w docelowych wartościach glikemii i jej zmienność. Farmakoterapia przeciwhiperglikemiczna stanowi jedną ze składowych wieloczynnikowego leczenia cukrzycy typu 2.

Kluczowym celem terapii cukrzycy jest zapobieganie ostrym powikłaniom schorzenia oraz rozwojowi i progresji przewlekłych powikłań neurowaskularnych manifestujących się klinicznie jako retinopatia, cukrzycowa choroba nerek, neuropatia, choroby układu sercowo-naczyniowego.

W zwalczaniu hiperglikemii u chorych na cukrzycę typu 2 wykorzystywane są działania korygujące 2 kluczowe mechanizmy patogenetyczne schorzenia, tj. insulinooporność i zaburzoną sekrecję insuliny. U większości chorych na cukrzycę typu 2 obserwowana jest progresja zaburzeń wynikająca głównie z pogłębiającej się dysfunkcji komórek β wysp trzustkowych. W etiopatogenezie cukrzycy typu 2 istotną rolę odgrywa otyłość trzewna odpowiedzialna za generowanie insulinooporności. Organizm w dążeniu do utrzymania homeostazy glikemicznej w odpowiedzi na insulinooporność generuje hiperinsulinemię. Błędne przyczynowo-skutkowe koło zdarzeń związane z insulinoopornością i hiperinsulinemią może być także uruchomione przez indukcję nadmiernej produkcji insuliny utrwalaną nieumiarkowaniem w spożywaniu pokarmów insulinotropowych. Naturalny przebieg zaburzeń metabolicznych prowadzących do cukrzycy typu 2 ma związek z pogłębiającym się deficytem insuliny. Postępujący charakter schorzenia wiąże się z koniecznością dostosowania terapii do pogłębiających się zaburzeń. Intensyfikacja leczenia przeciwhiperglikemicznego warunkowana jest m.in. wartością HbA1c, która określa cele terapeutyczne glikemiczne. Terapia cukrzycy typu 2 polega na leczeniu progresywnym i dostosowanym etapami do postępującego charakteru choroby. Jeżeli stosowana na danym etapie terapia przestaje być skuteczna, tzn. nie jest osiągana docelowa dla danego pacjenta wartość HbA1c, należy przejść po 3–6 miesiącach do kolejnego etapu.

Od wielu lat zasady leczenia cukrzycy typu 2 wskazują metforminę jako lek, który przy braku przeciwwskazań i dobrej tolerancji powinien być stosowany na każdym etapie schorzenia. W Zaleceniach PTD na rok 2020 podkreślono korzyści wczesnej terapii skojarzonej metforminą i flozynami i/lub agonistami receptora GLP-1 u każdego pacjenta powyżej celu terapeutycznego lub ze schorzeniami towarzyszącymi – miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową, przewlekłą chorobą nerek lub niewydolnością serca z upośledzoną frakcją wyrzutową. Istnieją dowody naukowe uzasadniające stosowanie metforminy w stanie przedcukrzycowym w celu prewencji cukrzycy typu 2.

Zasady leczenia cukrzycy

Zasada 1. Uwzględnienie w leczeniu złożonego patomechanizmu zaburzeń metabolizmu glukozy.

Zasada 2. Leczenie cukrzycy jest wieloczynnikowe i powinno uwzględniać: edukację, wsparcie psychologiczne, dietę i aktywność fizyczną oraz farmakoterapię.

Zasada 3. Kluczowym postępowaniem jest indywidualizacja leczenia i celów terapii cukrzycy.

Zasada 4. Cele terapii odnoszą się do wskazań docelowej glikemii, wartości lipidogramu (stężenie cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL, HDL, nie-HDL oraz triglicerydów), a także ciśnienia tętniczego krwi.

Zasada 5. Kluczowym celem kompleksowego leczenia cukrzycy jest zmniejszenie występowania przewlekłych powikłań schorzenia i kalectwa z ich powodu oraz przedwczesnych zgonów.

Zasada 6. Zalecając leki przeciwhiperglikemiczne, należy postępować w myśl zasady „maksymalnie skutecznie i bezpiecznie” i uwzględniać potencjalne korzyści sercowo-naczyniowe.

Zasada 7. U chorych na cukrzycę typu 2 w uzasadnionych sytuacjach klinicznych rozpoczęcie insulinoterapii nie powinno być odwlekane w czasie.

W październiku 2018 r. opublikowano nowe zalecenia Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA, American Diabetes Association) i Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą (EASD, European Association for the Study of Diabetes) dotyczące leczenia przeciwhiperglikemicznego cukrzycy typu 2. Grono ekspertów koordynowane przez Melanię Davies (Wielka Brytania) i Johna Buse’a (USA) wskazuje strategię postępowania uwzględniającą wyniki dużych badań klinicznych dostarczających jasnych dowodów naukowych. W nowych zaleceniach pierwszym lekiem rozpoczynającym farmakoterapię cukrzycy typu 2 pozostaje metformina. U chorych na cukrzycę typu 2, u których po 3–4 miesiącach nie osiąga się indywidualnego celu glikemicznego (tab. 1), zalecana jest intensyfikacja leczenia przeciwhiperglikemicznego.

Obecność choroby układu sercowo-naczyniowego i przewlekłej choroby nerek lub ich brak determinuje kolejny, tj. drugi etap terapii. Zalecane jest dołączenie do metforminy agonisty receptora GLP-1 w przypadku choroby niedokrwiennej serca, z preferencją tych, które mają udowodnione korzyści sercowo-naczyniowe (liraglutyd > semaglutyd > eksenatyd LAR) lub flozyny (empagliflozyna > kanagliflozyna). Autorzy zaleceń podkreślają, że przy decyzji terapeutycznej należy uwzględnić funkcję nerek. Flozyny nie są zalecane przy niewydolności nerek, ale preferowane w przypadku niewydolności krążenia i/lub cukrzycowej choroby nerek z eGFR > 60 ml/min/1,73 m^2.

Przy nieobecności choroby sercowo-naczyniowej, ale przy priorytecie zminimalizowania ryzyka hipoglikemii w równoważności wyboru pozostają inhibitory DPP-4 (gliptyny), agoniści receptora dla GLP-1 (analogi GLP-1), inhibitory SGLT-2 (flozyny) i agoniści receptora PPAR-γ (TZD, tiazolidynediony). Natomiast gdy priorytetem jest osiągnięcie redukcji masy ciała, zalecane są analogi GLP-1 (semaglutyd > liraglutyd > dulaglutyd > eksenatyd > liksysenatyd) lub flozyny.

W sytuacji, gdy model leczenia jest limitowany jego kosztami, rekomendowane są w skojarzeniu z metforminą pochodne sulfonylomocznika lub TZD.

Jeżeli modyfikacja stylu życia i dołączenie do metforminy pochodnej sulfonylomocznika lub leku inkretynowego (inhibitora DPP-4 albo agonisty receptora GLP-1), lub flozyny, lub TZD nie zapewniają osiągnięcia docelowej wartości HbA1c, zalecana jest terapia trójlekowa. Wybór leków na tym etapie opiera się na zasadach podobnych do etapu wcześniejszego. W uzasadnionej sytuacji możliwe jest ominięcie etapu drugiego (terapii dwu- lub trójlekowej) i dołączenie insuliny do metforminy. Uaktualnione stanowisko ADA/EASD, uwzględniające publikację kolejnych badań klinicznych, rozszerza preferencję flozyn i analogów GLP-1 u chorych z cukrzycą typu 2 ze stwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową lub z wysokim jej ryzykiem.

Zalecenia PTD odnoszą się przy doborze terapii i kojarzeniu leków przeciwhiperglikemicznych do danych z dużych randomizowanych badań klinicznych.

Wybór drugiego leku dodawanego do metforminy powinien uwzględniać schorzenie towarzyszące, w pierwszym rzędzie zdiagnozowaną chorobę układu sercowo-naczyniowego i przewlekłą chorobę nerek, a także współistnienie otyłości, ryzyko hipoglikemii oraz możliwości finansowe pacjenta. Zalecenia doboru leków są podobne jak w rekomendacjach europejskich i amerykańskich.

Polski model terapii nieinsulinowej cukrzycy typu 2

Nowo rozpoznana cukrzyca typu 2

Etap 1. Leczenie behawioralne i monoterapia farmakologiczna. Zalecana jest redukcja masy ciała, którą się osiąga, zmniejszając kaloryczność posiłków i zwiększając wydatek energetyczny. Wskazany jest wysiłek fizyczny, najlepiej codziennie co najmniej 30 min. Metabolicznie korzystną formą aktywności fizycznej jest trening wytrzymałościowy o umiarkowanej intensywności. Po 30 min takiej aktywności, np. pływania, marszu, marszobiegu, joggingu, nordic walkingu, jazdy na rowerze, podstawowym źródłem energii stają się wolne kwasy tłuszczowe (lipoliza tlenowa). Lekiem pierwszego wyboru jest metformina.

Brak przeciwwskazań do metforminy → metformina początkowo w dawce 500 mg, która przy dobrej tolerancji leku powinna być zwiększana do dawki 2–3 g/24 h.

Nietolerancja lub przeciwwskazania do metforminy → w przypadku, gdy leczenie behawioralne nie zapewnia normoglikemii, należy zastosować pochodną sulfonylomocznika (uwzględnić ryzyko hipoglikemii i pamiętać, że pełen efekt obniżający glikemię osiągany jest po blisko 14 dniach terapii) lub inhibitor DPP-4, lub flozynę, lub pioglitazon. Skuteczność terapeutyczną należy oceniać wartościami glikemii, a po 3 miesiącach terapii – wartością HbA1c.

Etap 2. Cukrzyca typu 2 u większości chorych ma charakter progresywny. Nieosiąganie indywidualnie wyznaczonych celów terapeutycznych wymaga intensyfikacji terapii przeciwhiperglikemicznej. Farmakoterapia przeciwhiperglikemiczna na tym etapie oparta jest na 2 lekach. W przypadku wcześniejszej monoterapii metforminą zalecane jest dołączenie inhibitora SGLT-2 lub agonisty receptora GLP-1, lub inhibitora DPP-4, lub pochodnej sulfonylomocznika, lub pioglitazonu. Wybór leku dołączanego do metforminy powinien uwzględnić schorzenia towarzyszące, w pierwszym rzędzie zdiagnozowaną chorobę układu sercowo-naczyniowego i przewlekłą chorobę nerek, a także współistnienie otyłości, ryzyko hipoglikemii oraz możliwości finansowe pacjenta. U pacjentów z chorobą układu sercowo-

-naczyniowego powinno się rozważyć w pierwszej kolejności zastosowanie preparatów o udowodnionym korzystnym działaniu sercowo-naczyniowym. Efekt ten wykazano w przypadku niektórych leków z grupy agonistów receptora GLP-1 i niektórych inhibitorów SGLT-2. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zalecane jest zastosowanie w terapii w pierwszym rzędzie flozyn, ale pod warunkiem prawidłowej wartości przesączania kłębuszkowego (GFR). W drugiej kolejności wybór pada na agonistów receptora GLP-1. Inhibitory SGLT-2 są też preferowane przy współistniejącej niewydolności serca. Przy współistnieniu otyłości także wskazane jest preferowanie leków z grupy agonistów receptora GLP-1 lub inhibitorów SGLT-2. Przy dużym ryzyku hipoglikemii należy rozważyć te same grupy leków i inhibitor DPP-4

lub pioglitazon. Przy braku refundacji na drugim etapie leczenia grupami leków najłatwiej dostępnych pod względem ekonomicznym są pochodne sulfonylomocznika i pioglitazon.

W przypadku nieskuteczności leczenia dwoma lekami przeciwhiperglikemicznymi kolejnym etapem jest terapia trójlekowa z zastosowaniem metforminy (zawsze) i 2 innych leków o różnych mechanizmach działania z następujących grup: pochodne sulfonylomocznika, inhibitory α-glukozydazy (akarboza), inhibitory DPP-4, agoniści receptora GLP-1, inhibitory SGLT-2, agonista PPAR-γ. Wybór leków na tym etapie opiera się na tych samych przesłankach, co na etapie podwójnej terapii przeciwhiperglikemicznej, i na ogólnych zasadach kojarzenia leków przeciwhiperglikemicznych.

U chorych na cukrzycę typu 2 leczonych co najmniej dwoma doustnymi lekami przeciwhiperglikemicznymi od co najmniej 6 miesięcy, z HbA1c ≥ 8% oraz bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym rozumianym jako: 1) potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa lub 2) uszkodzenie innych narządów objawiające się poprzez: białkomocz lub przerost lewej komory, lub retinopatię bądź obecność 2 lub więcej głównych czynników ryzyka spośród wymienionych poniżej:

• wiek ≥ 55 lat dla mężczyzn, ≥ 60 lat dla kobiet

• dyslipidemia

• nadciśnienie tętnicze

• palenie tytoniu

refundowane są flozyny, tj.: dapagliflozyna, empagliflozyna i kanagliflozyna. Przy dodatkowo współistniejącej otyłości definiowanej jako BMI ≥ 35 kg/m^2

refundowana jest terapia dulaglutydem i semaglutydem (analogi GLP-1 podawane raz w tygodniu). Wskazania refundacyjne dotyczą etapu leczenia przed insulinoterapią.

Etap 3. W przypadku braku skuteczności zwalczania hiperglikemii i nieosiągania przez pacjenta docelowej wartości HbA1c w kolejnym etapie intensyfikacja leczenia polega na dołączeniu insuliny bazowej. Insulinoterapia prosta z kontynuacją (przy braku przeciwwskazań) podawania metforminy i innych leków doustnych lub agonisty receptora GLP-1, zwłaszcza przy utrzymującej się nadwadze.

Etap 4. Modyfikacja stylu życia i insulinoterapia złożona z kontynuacją (przy braku przeciwwskazań) stosowania metforminy oraz innych leków doustnych (inkretyny, glitazonu, flozyny, akarbozy) lub agonisty receptora GLP-1, zwłaszcza przy utrzymującej się nadmiernej masie ciała (ryc. 1).

PODSUMOWANIE

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne corocznie od 2005 r. publikuje zalecenia dotyczące postępowania z chorymi na cukrzycę. Dzięki pracy zespołowej, w którą zaangażowanych jest ponad 50 ekspertów wielu specjalności medycznych, wiedza jest wciąż uaktualniana. Postęp w diabetologii, wyniki badań klinicznych oraz dane z obserwacji epidemiologicznych i rejestrów stanowią podstawę corocznych modyfikacji treści zaleceń. Aktualne zasady leczenia cukrzycy według Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego pozostają w harmonii z rekomendacjami amerykańskiego i europejskiego panelu ekspertów, którzy w 2018 r. opracowali nowy model leczenia cukrzycy typu 2.

Piśmiennictwo

1. Araszkiewicz A., Bandurska-Stankiewicz E., Budzyński A. et al.: 2019 Guidelines on the management of diabetic patients. A position of Diabetes Poland. Clin. Diabetol. 2019; 8(1): 1-95.

2. Araszkiewicz A., Bandurska-Stankiewicz E., Budzyński A. et al.: 2020 Guidelines on the management of diabetic patients. A position of Diabetes Poland. Clin. Diabetol. 2020; 6(1): 1-116.

3. Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J. et al.: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018; 41(12): 2669-2701.

4. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2020. Diabetes Care 2020; 43(supl. 1): S1-S207.

Rozdział 2 - Jak zmienić styl życia w przypadku rozpoznania cukrzycy?

Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

WSTĘP

Rozpoznanie cukrzycy, niezależnie od typu schorzenia, związane jest z koniecznością ustrukturyzowanej edukacji chorego. Jeszcze przed odkryciem insuliny prof. Elliott Joslin podkreślił znaczenie edukacji słowami: „chorzy na cukrzycę wiedzący najwięcej żyją najdłużej”. Dzisiaj dysponujemy dowodami naukowymi potwierdzającymi to spostrzeżenie. Wiedza i motywacja oraz ludzkie chcenie są potrzebne pacjentowi, aby po rozpoznaniu cukrzycy dostosował się do zaleceń zmiany stylu życia. W tym rozdziale krótko o tym, jak zmienić styl życia, aby żyć z cukrzycą zdrowiej i dłużej.

Spacerowanie dla każdego, a sport dla wybranego

Cukrzyca typu 2 ma związek ze zjawiskiem insulinooporności i z otyłością. Szczególnie toksyczny jest nadmiar tkanki tłuszczowej białej. Stanowi ona z jednej strony magazyn energii, z drugiej zaś źródło wielu niekorzystnych zdrowotnie adipokin. Kluczowym działaniem w leczeniu przyczynowym jest redukcja nadmiernej masy ciała, a szczególnie ilości tzw. białych adipocytów. Każdego pacjenta z nowo rozpoznaną cukrzycą należy motywować do przestrzegania zasad zdrowego żywienia i aktywności fizycznej. Zasady te powinny być realizowane nie tylko w celu leczenia, ale także w celu trwania w zdrowiu. W roku 2019 opublikowano nową piramidę zdrowego żywienia (ryc. 1) i aktywności fizycznej, której fundamentem jest aktywność fizyczna. Nieprzypadkowo grafika eksponuje spacerowanie, nordic walking, pływanie, jazdę na rowerze, wchodzenie po schodach. Są to przykłady wysiłku fizycznego wytrzymałościowego.

Ten rodzaj wysiłku trwający 30 min i dłużej, o umiarkowanej intensywności jest metabolicznie najzdrowszy, gdyż energia pochodzi z utleniania wolnych kwasów tłuszczowych. Taka aktywność fizyczna prowadzi do spadku sekrecji insuliny i redukcji nadmiernej insulinemii, która jest zjawiskiem niepożądanym towarzyszącym insulinooporności. U chorych na cukrzycę typu 2 zalecane są także ćwiczenia siłowe 2 razy w tygodniu. Wykazano, że systematyczne ćwiczenia siłowe w połączeniu z treningiem wytrzymałościowym stanowią doskonałą strategię walki z insulinoopornością przy korzystnym wpływie na metabolizm kości. Systematyczna aktywność fizyczna daje wiele korzyści zdrowotnych – bliskich i odległych (tab. 1).

Lenistwo fizyczne można zdefiniować w dwojaki sposób: ilością czasu spędzanego w ruchu i/lub ilością czasu spędzanego w pozycji siedzącej. Wykonanie mniej niż 3 tys. kroków dziennie oraz spędzanie ponad 6–8 h dziennie w bezruchu świadczą o siedzącym trybie życia. Dane amerykańskie wskazują, że co czwarty dorosły mieszkaniec Stanów Zjednoczonych prowadzi siedzący tryb życia, spędzając w tej pozycji więcej niż 6 h dziennie i równocześnie deklarując brak aktywności fizycznej.

Zdrowy ruch zdefiniowano na podstawie badań klinicznych, które wskazują, że trening wytrzymałościowy o umiarkowanej intensywności wykonywany ponad 150 min tygodniowo, a najlepiej codziennie – nie krócej niż przez 30 min – wydłuża życie w populacji ogólnej, a także chorych na cukrzycę, niezależnie od jej typu. Zwiększona aktywność fizyczna to również mniej czasu spędzanego w pozycji siedzącej. Wykazano mianowicie, że nie tylko sumaryczny dobowy czas, w którym przyjmuje się pozycję siedzącą, ale także jednostkowy brak ruchu przez ponad 90 min, wpływają negatywnie na stan zdrowia. Należy zatem unikać przesiadywania dłuższego niż 90 min. Osoby wykonujące pracę siedzącą powinny mieć nawyk krótkiego powstawania i robienia chociaż paru kroków po każdych 90 min siedzenia.

Zwiększenie aktywności fizycznej i regularne ćwiczenia powinny stanowić fundamentalną zasadę zmiany stylu życia po rozpoznaniu cukrzycy. Trening wytrzymałościowy i tlenowy jest fizjologicznym aktywatorem enzymu – kinazy aktywowanej adenozynomonofosforanem (AMP-kinazy). Aktywacja tego kluczowego dla regulacji energetyki komórek i utrzymania równowagi energetycznej enzymu odbywa się pod wpływem wzrostu stosunku AMP/ATP. Następstwa aktywacji AMP-kinazy przedstawiono na rycinie 2.

Zadbać o beżowienie białego tłuszczu

Adipocyty powstają z fibroblastów. Dojrzały adipocyt może zmieniać swoją wielkość w zależności od gromadzenia i pozbywania się tłuszczu, obumierać w mechanizmie apoptozy lub nekrozy. Ostatnio wykazano, że dojrzały adipocyt ma zdolność odróżnicowania do fibroblastu i ponownego różnicowania. Udowodniono, że zdrowiej jest być grubym i ruchliwym aniżeli chudym i leniwym. Aktywność fizyczna prowadzi do przemian adipocytów tkanki tłuszczowej białej. Mianowicie wzrasta w nich ilość mitochondriów i zmienia się forma gromadzonych lipidów. Adipocyty morfologicznie i funkcjonalnie upodabniają się do adipocytów tłuszczu brunatnego (tab. 2).

Recepta na zdrowsze życie z cukrzycą – ruch i co jeszcze…

Drugim filarem zasad zdrowego stylu życia jest zdrowe odżywianie, z założenia zsynchronizowane z aktywnością fizyczną. Zasady zdrowego żywienia opierają się na wytycznych ilościowych i jakościowych opisanych w rozdziale 3. W żywieniu należy uwzględnić zegar biologiczny. Ludowa mądrość „śniadanie zjedz sam, obiadem się podziel, a kolację oddaj wrogowi” znajduje uzasadnienie w rytmach biologicznych.

Kolejnym istotnym elementem stylu życia w odniesieniu do zdrowia jest sen. Za „zdrowy” uważa się sen trwający bez przerwy nie krócej niż 6 h i nie dłużej niż 8 h. Wykazano, że deprywacja snu związana jest z insulinoopornością.

Zdrowy styl życia oznacza także niepalenie tytoniu – to fundamentalne zalecenie dla działań prozdrowotnych. Palenie papierosów jest dla dużej grupy chorych nałogiem trudnym do zwalczenia. Istnieje wiele dowodów dotyczących jego szczególnej toksyczności u pacjentów z cukrzycą. Wykazano mianowicie, że palenie papierosów zmniejsza wrażliwość tkanek na działanie insuliny, a ponadto stwierdzono jego związek z rozwojem powikłań naczyniowych cukrzycy. Zagrożenia związane z nałogiem palenia tytoniu, tzw. przypadłości potytoniowe, przedstawiono na rycinie 3.

Istnieją dowody naukowe wskazujące receptę na zdrowsze życie z cukrzycą, ale to, jakie mechanizmy decydują o wprowadzeniu zachowań prozdrowotnych przez pacjentów, wciąż stanowi zagadkę.

Aspekt psychologiczny jest niezwykle ważny, gdyż nawet wiedza na temat zdrowego życia i konieczności zmiany jego stylu po rozpoznaniu cukrzycy nie gwarantują przestrzegania zaleceń behawioralnych. U większości chorych na cukrzycę typu 2 o progresji zaburzeń metabolizmu glukozy, prowadzących do deficytu endogennej insuliny i konieczności insulinoterapii, decyduje niestosowanie się do zaleceń behawioralnych. Wykazano mianowicie, że redukcja masy ciała u osób otyłych z zaburzeniami metabolizmu glukozy, które realizują zalecenie prozdrowotnego trybu życia, opóźnia ujawnienie cukrzycy typu 2 i spowalnia jej progresję.

PODSUMOWANIE

Znane są elementy tzw. zdrowego stylu życia. Przestrzeganie tych zasad przez osoby zagrożone cukrzycą typu 2 zapobiega stanowi przedcukrzycowemu lub cukrzycy bądź opóźnia ich rozpoznanie oraz poprawia efekty leczenia. Co zrobić, aby zdrowiej z cukrzycą żyć?

Zdrowo jeść, zdrowo pić, w zdrowym ruchu być;

masę ciała i ciśnienie pod kontrolą mieć,

dobre cukry chcieć, leki/insulinę

sprawnie dozować;

hipoglikemii nie prowokować

i w normoglikemii funkcjonować.

O sen dobry dbać i stresowi się nie dać;

papierosów nie tykać

i dymu papierosowego unikać;

w dobrym towarzystwie z umiarem

czerwone wino i kawę łykać.

Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

Piśmiennictwo

1. Bajaj M.: Nicotine and insulin resistance: when the smoke clears. Diabetes 2012; 61: 3078-3080.

2. Cannon B., Nedergaard J.: Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiol. Rev. 2004; 84: 277-359.

3. Cassidy S., Chau J.Y., Catt M. et al.: Cross-sectional study of diet, physical activity, television viewing and sleep duration in 233 110 adults from the UK Biobank; the behavioural phenotype of cardiovascular disease and type 2 diabetes. BMJ Open 2016; 6(3): e010038.

4. de las Heras N., Klett-Mingo M., Ballesteros S. et al.: Chronic Exercise Improves Mitochondrial Function and Insulin Sensitivity in Brown Adipose Tissue. Front. Physiol. 2018; 9: 1122.

5. Kolb H., Martin S.: Environmental/lifestyle factors in the pathogenesis and prevention of type 2 diabetes. BMC Med. 2017; 15(1): 131.

6. Ussery E.N., Fulton J.E., Galuska D.A. et al.: Joint Prevalence of sitting time and leisure-time physical activity among US adults, 2015-2016. JAMA 2018; 320(19): 2036-2038.

Rozdział 3 - Dieta a cukrzyca

Sylwia Stróżyk, Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

WSTĘP

Odżywianie człowieka nie tylko wiąże się z zaspokajaniem potrzeb energetycznych i odżywczych organizmu, ale także jest jednym z najważniejszych czynników wpływających na stan zdrowia. Leczenie dietą stanowi integralną część właściwego postępowania terapeutycznego w cukrzycy. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) głównym celem leczenia dietetycznego chorych na cukrzycę jest utrzymanie prawidłowego lub bliskiego normy stężenia glukozy w surowicy krwi w celu prewencji powikłań cukrzycy. Właściwa dieta powinna dostarczać wszystkich niezbędnych składników pokarmowych, co pozwoli na osiągnięcie optymalnego stężenia lipidów i lipoprotein w surowicy krwi, optymalnych wartości ciśnienia tętniczego, a także pożądanej masy ciała. Podczas planowania diety należy nie tylko brać pod uwagę wiek, płeć, aktywność fizyczną oraz status ekonomiczny pacjenta, ale również jego indywidualne preferencje pokarmowe, a także odmienności wynikające z przynależności do danej kultury. Nie ma zatem jednej uniwersalnej diety skierowanej do wszystkich pacjentów z cukrzycą. Ważne jest, aby zachęcać ich do przestrzegania zasad prawidłowego żywienia skierowanych do osób zdrowych. Zarówno pacjent, jak i jego rodzina mogą się stosować do tych samych wskazówek żywieniowych, co znacznie ułatwi akceptację zdrowego planu żywieniowego (tab. 1).

Cukrzyca typu 1

W cukrzycy typu 1 zalecenia żywieniowe nie odbiegają od zasad żywienia zdrowego człowieka, czyli zaleca się żywienie zbilansowane, urozmaicone, dostosowane do wieku, płci, rozmiarów ciała, aktywności fizycznej i stanu zdrowia chorego. Istotne jest zapewnienie pacjentowi możliwie wysokiego komfortu życia i utrzymania aktywności fizycznej, społecznej i zawodowej. Prawidłowo zbilansowana dieta stanowi istotny czynnik profilaktyki mikro- i makronaczyniowych powikłań cukrzycy. Pacjent z cukrzycą typu 1 z reguły nie ma nadwagi ani otyłości, dlatego nie trzeba stosować restrykcji kalorycznych w celu redukcji masy ciała. Ważne są tu odpowiednia podaż i rodzaj spożytych węglowodanów.

Węglowodany to bogate źródło łatwo przyswajalnej energii i włókien pokarmowych, jednocześnie stanowią jedyne źródło energii dla ośrodkowego układu nerwowego. Bardzo ważna jest zatem ich odpowiednia podaż w codziennej diecie. W aktualnie dostępnej literaturze zostały opisane korzyści ze stosowania diet niskowęglowodanowych i bardzo niskowęglowodanowych, jednak utrzymanie przez pacjenta tego rodzaju diet wydaje się trudne, stąd opisywane korzystne efekty są krótkoterminowe. Długoterminowe efekty stosowania diet niskowęglowodanowych dotychczas nie zostały ocenione, dlatego nie zaleca się ich w cukrzycy.

Składniki pożywienia a glikemia poposiłkowa

Składnikami pokarmowymi bezpośrednio wpływającymi na wielkość i strukturę glikemii poposiłkowej są węglowodany. Mimo iż są one niezbędne do prawidłowego funkcjonowania organizmu, nie każdy produkt spożywczy będący źródłem węglowodanów powinien być spożywany przez pacjentów z cukrzycą. Podstawowe ograniczenie powinno dotyczyć węglowodanów łatwo przyswajalnych (jedno- i dwucukrów). W codziennym jadłospisie należy ograniczyć do minimum spożywanie słodyczy, wyrobów cukierniczych, słodzonych napojów, przetworów owocowych, słodzonych produktów mlecznych itp. Podczas wyboru produktów spożywczych trzeba zwracać uwagę na cukry dodane. Są to węglowodany celowo dodane do żywności podczas przetwarzania lub przygotowywania do spożycia; należą do nich: cukier biały, melasa, miód, dekstroza, syrop glukozowy, fruktozowy, glukozowo-fruktozowy, kukurydziany.

Wybór produktów spożywczych w cukrzycy typu 1 powinien zależeć od ich wpływu na wartość glikemii. Znajomość pojęcia indeksu glikemicznego danego produktu może znacznie ułatwić pacjentowi planowanie żywienia. Indeks glikemiczny (IG) określany jest jako pole pod krzywą glikemiczną po podaniu porcji produktu spożywczego zawierającego 50 g węglowodanów przyswajalnych w porównaniu z analogicznym polem po podaniu tej samej ilości węglowodanów z produktu standardowego (glukozy). Wartość indeksu glikemicznego jest ściśle uzależniona od procesów hydrolizy węglowodanów w jelicie cienkim. Węglowodany, które łatwo ulegają procesowi hydrolizy, szybko się wchłaniają do krwiobiegu, powodując gwałtowny wzrost glikemii. Natomiast węglowodany, które trudniej się rozkładają w jelicie cienkim, wchłaniają się powoli, powodując łagodny wzrost poposiłkowej glikemii. Najkorzystniejszy efekt glikemiczny następuje zatem po spożyciu produktów o niskim IG, stąd też są one zalecane w leczeniu żywieniowym cukrzycy. Z uwagi na gwałtowną odpowiedź glikemiczną po produktach o wysokim IG spożywanie ich przez osoby z cukrzycą typu 1 powinno być ograniczone do minimum. Bardzo rzadko udaje się zgrać profil aktywności insuliny podanej przed posiłkiem o wysokim IG z profilem wchłaniania węglowodanów, stąd też spożycie takiego produktu skutkuje mniejszą lub większą hiperglikemią.

Efekt glikemiczny po spożyciu produktów będących źródłem węglowodanów zależy od wielu czynników. Jednymi z nich są zawartość i wzajemne proporcje glukozy, fruktozy, sacharozy, laktozy i skrobi – niższy indeks glikemiczny mają produkty zawierające fruktozę i laktozę w przeciwieństwie do produktów bogatych w skrobię i sacharozę.

Stosunek amylozy do amylopektyny w skrobi może wpłynąć na wartość glikemii poposiłkowej. Wyższa zawartość amylozy w produktach skrobiowych wiąże się ze zwolnieniem szybkości trawienia skrobi w przewodzie pokarmowym człowieka, a co za tym idzie – z niższymi wartościami glikemii poposiłkowej. Zatem produkty skrobiowe o wysokiej zawartości amylozy charakteryzują się niższym indeksem glikemicznym. Do takich produktów spożywczych zalicza się ryż paraboliczny, kaszę jęczmienną czy rośliny strączkowe.

Na efekt glikemiczny produktów skrobiowych istotny wpływ ma również zawartość skrobi opornej. Cieszy się ona w ostatnich latach dużym zainteresowaniem wśród naukowców ze względu na jej potencjalne korzyści zdrowotne w różnych jednostkach chorobowych. Rekomendacje PTD wskazują na zwiększenie udziału tej frakcji skrobi w diecie pacjentów z cukrzycą. Skrobia oporna (RS, resistant starch) definiowana jest jako część skrobi i produktów jej rozpadu, które nie są wchłaniane w jelicie cienkim przewodu pokarmowego człowieka. Niestrawiona część skrobi dostaje się do jelita grubego, gdzie jest pożywką dla bakterii probiotycznych. RS charakteryzuje się wysokim stopniem fermentacji, a powstające krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe wywołują wiele korzystnych efektów metabolicznych. Istnieją doniesienia naukowe potwierdzające korzystny wpływ skrobi opornej na gospodarkę węglowodanową ustroju, m.in. redukcję stężenia glukozy na czczo, poprawę insulinowrażliwości i usprawnienie sekrecji insuliny.

Surowa skrobia oporna zawarta jest w nasionach roślin strączkowych, ziarnach zbóż, surowych ziemniakach czy zielonych bananach. Skrobia oporna może również zostać wytworzona podczas obróbki termicznej produktów skrobiowych, a mianowicie chłodzenia. Większość produktów skrobiowych, aby mogła zostać wykorzystana jako źródło energii, musi ulec wcześniejszej obróbce termicznej. Gotowanie skrobi w wodzie w temperaturze powyżej 50°C powoduje, że jej ziarenka zaczynają absorbować wodę i zwiększać swoją objętość. Zachodzi proces kleikowania (żelowanie) skrobi. Gotowanie produktów skrobiowych w środowisku wodnym poprzez proces kleikowania zwiększa strawność skrobi, przez co jest ona zdolna do enzymatycznej hydrolizy w jelicie cienkim człowieka i wywołuje efekt glikemiczny. Przechowywanie lub chłodzenie ugotowanych wcześniej produktów skrobiowych powoduje, że ma miejsce proces retrogradacji. Zjawisko to polega na ponownej rekrystalizacji cząsteczek skrobi, która staje się oporna na hydrolizę przez amylazę trzustkową. Powyższe zjawisko jest korzystne dla pacjentów z cukrzycą, gdyż zamiana przyswajalnej części skrobi w postać nieprzyswajalną przyczynia się do uzyskania niższych wartości glikemii poposiłkowych, a tym samym mniejszej zmienności glikemii.

Mniejszy efekt glikemiczny występuje po spożyciu produktów o dużej zawartości błonnika. Błonnik opóźnia przyswajanie węglowodanów ze spożywanego jedzenia, wpływając pozytywnie na wartość glikemii poposiłkowej. Korzystny jest zatem wybór pełnoziarnistych produktów zbożowych (pieczywa razowego, żytniego, kaszy gryczanej niepalonej, kaszy pęczak, ryżu dzikiego i brązowego, makaronu pełnoziarnistego, otrębów pszennych, płatków owsianych górskich), siemienia lnianego, nasion chia, pestek dyni, nasion słonecznika, nasion roślin strączkowych, owoców (szczególnie pestkowych). Przy zwiększaniu ilości błonnika w diecie istotne znaczenie ma odpowiednia ilość wypijanych płynów. Błonnik nie ulega trawieniu, lecz pęcznieje, co wymaga odpowiednio uwodnionego środowiska. W przypadku stosowania diety wysokobłonnikowej i niedostarczania odpowiedniej ilości płynów mogą się pojawić zaparcia.

Cukrzyca typu 2

U pacjenta z cukrzycą typu 2 dochodzi do zaburzenia działania insuliny i insulinooporności, często wskutek nadmiernej ilości tkanki tłuszczowej, a w szczególności uwalniania z niej wolnych kwasów tłuszczowych (FFA, free fatty acids), i wielu czynników zapalnych. Osoby z tym typem cukrzycy fenotypowo w większości mają nadwagę lub są otyłe. Zatem podstawowym celem leczenia dietetycznego jest tu zarówno utrzymanie wyrównania metabolicznego cukrzycy, jak i redukcja nadmiernej masy ciała. Zmniejszenie masy ciała o ok. 10% wpływa na poprawę tolerancji glukozy, zmniejszenie insulinemii, stężenia triglicerydów, cholesterolu frakcji LDL w surowicy, a także ciśnienia tętniczego krwi. Ważne jest, aby redukcja masy ciała przebiegała stopniowo.

Rozpoczynając terapię żywieniową pacjenta z cukrzycą, należy ustalić zapotrzebowanie energetyczne sprzyjające utracie nadmiernych kilogramów. W celu osiągnięcia powolnego, systematycznego spadku masy ciała trzeba zastosować dietę o ujemnym bilansie energetycznym. Ustalenie kaloryczności diety powinno być indywidualnie dostosowane do wieku, płci, wzrostu, masy ciała, aktywności fizycznej i stanu zdrowia chorego. Aby określić dzienne zapotrzebowanie energetyczne, należy zacząć od obliczenia podstawowej przemiany materii za pomocą odpowiednich kalkulacji (np. wzór Harrisa–Benedicta) i pomnożyć ją przez współczynnik charakteryzujący aktywność fizyczną (PAL, physical acitivity level). W celu normalizacji masy ciała trzeba uwzględnić deficyt energetyczny wielkości ok. 500–1000 kcal w stosunku do potrzeb organizmu. Zmniejszenie bilansu energetycznego powinno zapewnić stopniową utratę masy ciała. Prawidłowa i zdrowa redukcja masy ciała powinna wynosić ok. 0,5–1 kg na tydzień.

Kluczowe dla utrzymania prawidłowych wartości glikemii i normalizacji masy ciała jest odpowiednie zaplanowanie liczby posiłków i ich rozkładu w ciągu dnia. Zbyt rzadkie spożywanie posiłków w ilości 1 lub 2 dziennie spowalnia przemianę materii i przyczynia się do wzrostu masy ciała. Duża liczba posiłków i zbyt częste ich spożywanie przyczyniają się do wzrostu stężenia glukozy we krwi i nadmiernej podaży kalorii w ciągu dnia, co również skutkuje wzrostem masy ciała. Natomiast spożywanie posiłków o różnych porach powoduje rozregulowanie prawidłowej pracy przewodu pokarmowego i problem z utrzymaniem prawidłowych glikemii. Podstawowe zalecenia żywieniowe obejmują zatem spożywanie 4–5 posiłków w ciągu dnia – 3 głównych: śniadania, obiadu i kolacji, oraz 1–2 małych przekąsek. Bardzo ważny jest ich odpowiedni rozkład czasowy. Posiłki należy spożywać co 3–4 h. Pierwszy, czyli śniadanie, powinno się zjeść do godziny od momentu wstania z łóżka, natomiast ostatni – 2–3 h przed snem. Liczba posiłków jest sprawą indywidualną dostosowaną do trybu życia pacjenta i stosowanej metody leczenia.

Z cukrzycą typu 2 oprócz otyłości często współwystępują nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia. Optymalna dietoterapia powinna zatem obejmować zalecenia żywieniowe we wszystkich tych schorzeniach. Jedną z najskuteczniejszych, aktualnie rekomendowanych diet w leczeniu cukrzycy, otyłości czy dyslipidemii jest dieta śródziemnomorska. Uważana jest obecnie za najzdrowszy sposób żywienia. Charakteryzuje się dużym spożyciem jednonienasyconych kwasów tłuszczowych (pochodzących z oliwy z oliwek), nieprzetworzonych warzyw i owoców, pełnoziarnistych produktów zbożowych, nasion roślin strączkowych, a także ryb oraz czerwonego wina. Skuteczność stosowania diety śródziemnomorskiej w profilaktyce i leczeniu żywieniowym cukrzycy typu 2 została potwierdzona w badaniach. Wpływ wdrożenia półrocznej diety śródziemnomorskiej u otyłych chorych na cukrzycę typu 2 i chorobę niedokrwienną serca oceniono w badaniu DIRECT (Diabetes Remission Clinical Trial). Stwierdzono jej skuteczność w redukcji masy ciała, zmniejszeniu wartości glikemii na czczo i insulinooporności oraz redukcji stężenia triglicerydów w osoczu. Wykazano, że 12-miesięczne stosowanie diety śródziemnomorskiej zmniejsza masę ciała o ok. 10 kg i obniża wartość HbA1c o 2% oraz przyczynia się do zwiększenia stężenia cholesterolu frakcji HDL. Można więc przyjąć ten rodzaj diety za modelowy przykład żywienia w profilaktyce i leczeniu cukrzycy. Tradycyjny sposób żywienia Polaków zdecydowanie się różni od modelu diety śródziemnomorskiej. Odpowiednia modyfikacja polskiej diety może zbliżyć ją do śródziemnomorskiej przez:

- spożywanie świeżych, krajowych owoców zamiast egzotycznych

- spożywanie tradycyjnych warzyw (marchew, sałata, kapusta i inne) w każdym posiłku w postaci surówek

- zamianę łososia lub owoców morza na śledzia czy makrelę i spożywanie ich przynajmniej 3 razy w tygodniu

- zastąpienie oliwy z oliwek olejem rzepakowym

- kropienie pieczywa olejem rzepakowym lub lnianym zamiast masła

- zastąpienie ziemniaków i białego ryżu kaszami (gryczana niepalona, pęczak, bulgur)

- zastąpienie sera koziego serem twarogowym

- zastąpienie mięsa czerwonego nasionami roślin strączkowych

- ograniczenie spożycia soli, zastąpienie jej ziołami i czosnkiem

- zastąpienie słodyczy orzechami, migdałami

- wypijanie ok. 1,5–2 l wody mineralnej zamiast soków, kompotów i słodkich napojów gazowanych.

Edukacja żywieniowa pacjenta z cukrzycą typu 2 powinna obejmować szczegółowy wykaz produktów spożywczych mających korzystny wpływ zarówno w regulacji glikemii poposiłkowej, jak i parametrów dodatkowych oraz produktów działających w tym zakresie negatywnie. Wykaz produktów zalecanych i przeciwwskazanych znajduje się w tabeli 2.

Podczas wyboru żywności powinno się zwracać uwagę na etykietę produktu spożywczego. Jest ona cennym źródłem informacji o wartościach odżywczych, a prawidłowe jej czytanie może pomóc w stabilizacji wartości glukozy i unikaniu stanów hiperglikemii. Znakowanie żywności przez producentów jest regulowane przez przepisy Unii Europejskiej. Niektóre dodatki do żywności są szczególnie niebezpieczne dla pacjentów z cukrzycą. Jednym z nich jest syrop glukozowo-fruktozowy, znany również jako syrop glukozowy, fruktozowy, kukurydziany. To bardzo popularna substancja słodząca dodawana aktualnie do coraz większej liczby produktów spożywczych. Jego dodatek przyczynia się do szybkiego wzrostu stężenia glukozy we krwi, a także do rozwoju insulinooporności.

W celu poprawy walorów smakowych potraw dopuszcza się dodawanie do nich substancji słodzących. Najbardziej polecane są stewia czy erytrytol. Nie zaleca się słodzenia fruktozą. Mimo niskiego indeksu glikemicznego fruktoza może być czynnikiem przyczyniającym się do powstania insulinooporności, zaburzeń gospodarki lipidowej, otyłości i nadciśnienia tętniczego. Wykazano, że znacznie silniej niż inne węglowodany stymuluje syntezę triglicerydów i produkcję cholesterolu frakcji LDL, przez co może sprzyjać występowaniu chorób sercowo-naczyniowych. Najlepszym rozwiązaniem jest jednak całkowita rezygnacja ze słodzenia. W badaniach wykazano, że często stosowanie słodzika może u niektórych osób zmniejszać tolerancję odczuwania smaku słodkiego, co powoduje spożywanie go w coraz większych ilościach. Stąd w diecie zaleca się zrezygnowanie ze słodzenia potraw, co pozwala na przyzwyczajenie kubków smakowych do mniej słodkiego smaku.

Istotne znaczenie w profilaktyce i leczeniu żywieniowym cukrzycy typu 2 ma właściwy sposób przyrządzania potraw. Drób, mięso i ryby zaleca się gotować lub piec w żaroodpornym naczyniu, specjalnym garnku do obróbki termicznej bez tłuszczu, w folii lub rękawie foliowym, w pergaminie, na grillu lub dusić bez wcześniejszego obsmażania. Powinno się unikać smażenia na maśle czy w dużej ilości tłuszczu. Olej rzepakowy lub oliwę z oliwek można stosować do potraw poddawanych obróbce termicznej, pozostałe oleje – wyłącznie na surowo jako dodatek do sałatek i surówek. Większość warzyw i owoców zaleca się spożywać na surowo. Jeśli wymagana jest obróbka warzyw, to należy zanurzać je we wrzącej wodzie, gotować krótko w małej ilości wody. Po ugotowaniu można dodać do nich niewielką ilość jogurtu naturalnego, soku z cytryny, oliwy z oliwek lub oleju rzepakowego i posypać siemieniem lnianym. Nie powinno się zabielać zupy śmietaną lub zasmażkami, w tym celu należy użyć jogurtu naturalnego lub mleka. Przyprawy ziołowe są dobrą alternatywą dla soli, której powinno się unikać. Bardzo ważna jest właściwa obróbka produktów skrobiowych. Zaleca się, aby kaszę, ryż, makaron, ziemniaki (w mundurkach) wrzucić do wrzącej wody, gotować krótko, na półtwardo i po ugotowaniu oblać zimną wodą.

Mikroflora przewodu pokarmowego w cukrzycy

Mikroflora jelitowa ze względu na swą złożoność i różnorodność od lat stanowi obiekt zainteresowania wielu badaczy. Bytujące w przewodzie pokarmowym mikroorganizmy wpływają na prawidłowe funkcjonowanie całego organizmu i odgrywają ważną rolę w profilaktyce i leczeniu licznych chorób, w tym cukrzycy. Prowadzone intensywnie badania sugerują, że zaburzeniom metabolicznym mogą towarzyszyć zmiany w składzie mikroflory jelitowej.

Larsen i wsp. przeprowadzili badanie, w którym wzięło udział 36 kobiet, wśród których 18 cierpiało na cukrzycę typu 2. Badacze zaobserwowali zmieniony profil mikroflory jelitowej u chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu z pozostałymi badanymi. W jelitach pacjentek cierpiących na cukrzycę typu 2 wykazali spadek liczebności Firmicutes i Clostridia. Dodatkowo zauważono, że stosunek Bacteroidetes do Firmicutes jest pozytywnie skorelowany ze stężeniem glukozy w osoczu krwi.

Autorzy innych badań podkreślają, że u  chorych na cukrzycę typu 2 można zaobserwować zmiany w  składzie mikroflory jelitowej, takie jak zwiększenie liczebności Firmicutes, Lactobacillus gasseri, Streptococcus mutans, Escherichia coli i obniżenie Bacteroidetes, Roseburia, Eubacterium hallii i Faecalibacterium prauznitzii.

Uważa się, że niska zawartość błonnika, wysoka zawartość białka i tłuszczy w pokarmie, a także niezdrowa, wysoko przetworzona żywność może wywołać dysbiozę. Duża zawartość tłuszczu w  diecie skutkuje zwiększeniem liczebności bakterii Gram-ujemnych we florze bakteryjnej przewodu pokarmowego. Integralnym składnikiem zewnętrznej błony komórkowej bakterii Gram-ujemnych jest lipopolisacharyd (LPS), który może brać udział w rozwoju stanu zapalnego towarzyszącego cukrzycy typu 2. Przewlekła endotoksemia przyczynia się do wzrostu stężenia glukozy, triglicerydów i insulinooporności. W badaniach wykazano wyższe stężenie lipopolisacharydu u chorych na cukrzycę niż u osób zdrowych. Istnienie tej korelacji może sugerować, że LPS bierze udział w patogenezie cukrzycy typu 2.

W celu poprawy stanu mikrobioty jelitowej organizmu stosuje się probiotyki oraz prebiotyki, które wykazują wiele korzystnych właściwości dla naszego organizmu. Podstawowy cel suplementacji nimi stanowią: zwiększenie populacji bakterii prozdrowotnych, eliminacja chorobotwórczych patogenów i wprowadzenie trwałych zmian w składzie flory jelitowej. Probiotyki i prebiotyki wpływają korzystnie na gospodarkę węglowodanową, redukcję stresu oksydacyjnego i działanie przeciwzapalne. Suplementacja probiotykami wykazuje korzystne działanie na metabolizm lipidów, obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, co skutkuje zmniejszeniem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Prebiotyki to nieulegające trawieniu związki chemiczne, głównie oligosacharydy, które są pokarmem bakterii zasiedlających jelita. Przyspieszają one wzrost pożytecznych grup organizmów komensalnych, takich jak np. Bifidobacterium i Lactobacillus. Korzystne efekty zauważa się po stosowaniu fruktooligosacharydów, do których zalicza się m.in. inulinę i oligofruktozę.

Terapią przyszłości może się okazać translokacja mikrobioty od osób z prawidłową masą ciała i wrażliwością na insulinę do pacjentów z otyłością i ze znaczną insulinoopornością. Skutkuje to potrzebą dalszych badań funkcji mikrobioty i jej potencjalnego udziału w patogenezie cukrzycy typu 2, w celu wykorzystania jej w leczeniu i profilaktyce chorób metabolicznych.

Cukrzyca w ciąży

Właściwe leczenie żywieniowe ciężarnej kobiety z cukrzycą ma na celu zapewnienie prawidłowego odżywienia rozwijającego się płodu i matki, a także dostarczenie odpowiedniej ilości energii do przyrostu masy ciała oraz utrzymanie prawidłowych stężeń glukozy we krwi i zapobieganie ketonurii.

Zalecenia żywieniowe w tym okresie są połączeniem ogólnych zaleceń dietetycznych dla osób z cukrzycą ze specjalnymi wymogami żywieniowymi indukowanymi przez ciążę, a mianowicie zwiększonym zapotrzebowaniem na energię, białka oraz niektóre witaminy.

Dobrym wskaźnikiem oceny zapotrzebowania energetycznego jest prawidłowy przyrost masy ciała we wszystkich tygodniach ciąży. Powinien on wynosić średnio 8–12 kg, w zależności od wyjściowej masy ciała. U kobiety z normowagą przyrost masy ciała powinien wynosić w pierwszym trymestrze ciąży ok. 1,4–2,3 kg/miesiąc, a w dalszych tygodniach ciąży – 0,5–0,9 kg/tydzień. Prawidłowy przyrost masy ciała w okresie całej ciąży wyznacza wartość BMI kobiety przed ciążą. U kobiet z niedowagą (BMI poniżej 19,8 kg/m2) przyrost masy ciała nie powinien przekraczać 18 kg, natomiast u kobiet z BMI powyżej 29 kg/m^2 – zaledwie 7 kg. Zbyt duży przyrost masy ciała u ciężarnej z cukrzycą może się wiązać z nadmiernym wzrastaniem płodu, czyli ryzykiem makrosomii.

PTD wyznacza kaloryczność posiłków u ciężarnej kobiety z cukrzycą, która powinna zależeć od masy ciała, wzrostu, aktywności fizycznej i wieku. W przypadku prawidłowej masy ciała średnie dobowe zapotrzebowanie energetyczne wynosi ok. 30 kcal/kg mc., co daje ok. 1500–2400 kcal/24 h. U kobiet z BMI poniżej 19,8 kg/m^2 kształtuje się ono na poziomie 35–40 kcal/kg mc., natomiast u kobiet z BMI przekraczającym 29 kg/m^2 – tylko 24–25 kcal/kg mc. Zaleca się dietę redukcyjną, dostosowaną do indywidualnych potrzeb organizmu w przypadku nadwagi lub otyłości. U kobiet otyłych ograniczenie podaży kalorii do 1800 kcal/24 h wpływa pozytywnie na utrzymanie właściwych stężeń glukozy we krwi i zmniejsza ryzyko makrosomii noworodka bez zwiększonego ryzyka wystąpienia ketonurii.

Posiłki powinny być równomiernie rozłożone w ciągu dnia i podzielone na 3 główne – śniadanie, obiad i kolację, oraz 3 dodatkowe o mniejszej kaloryczności – drugie śniadanie, podwieczorek i posiłek przed snem. Przerwy pomiędzy posiłkami nie powinny przekraczać 3 h. W odróżnieniu od ogólnych zaleceń żywieniowych w cukrzycy u kobiety ciężarnej szczególnie istotny jest posiłek przed snem, ok. godziny 22.00–22.30, który ma zabezpieczać ją przed hipoglikemią nocną i głodową ketogenezą. Powinien się składać z ok. 25 g węglowodanów złożonych.

Odpowiednia podaż węglowodanów ma szczególne znaczenie w cukrzycy ciążowej. Zbyt mała ich ilość w diecie przy zmienionym w ciąży metabolizmie może być przyczyną wzrostu stężenia ciał ketonowych, dlatego kobieta w ciąży musi obowiązkowo kontrolować ich obecność w moczu. Węglowodany powinny stanowić ok. 40–50% wartości energetycznej pożywienia. Zaleca się podaż nie większą niż 180 g węglowodanów/24 h. Istotne znaczenie ma nie tylko ilość węglowodanów w diecie, ale również ich jakość i odpowiedni rozkład. W rekomendacjach PTD i Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego (PTG) w celu utrzymania normoglikemii wskazane są węglowodany złożone, o niskim IG, z dużą zawartością błonnika (25–40 g/24 h), a zwłaszcza jego frakcji rozpuszczalnych, które spowalniają wchłanianie glukozy z przewodu pokarmowego. Z produktów spożywczych poleca się: pieczywo żytnie razowe, pełnoziarniste, ryż dziki, brązowy lub paraboliczny, kasze gryczaną niepaloną, pęczak lub bulgur; nasiona roślin strączkowych, płatki zbożowe pełnoziarniste nieprzetworzone (owsiane zwykłe) itp. Należy ograniczyć w diecie węglowodany proste oraz o wysokim IG, czyli: napoje słodzone (kawa, słodka herbata, soki, kompoty, wody smakowe), słodycze, ciasta, cukierki, czekolady, wyroby mączne z mąki pszennej i kasz drobnoziarnistych (kluski, kopytka, knedle, pyzy), przetworzone płatki zbożowe (błyskawiczne) itp. Produkty te powodują duże dobowe wahania stężenia glukozy we krwi, dlatego należy je eliminować z diety.

Zaleca się zwiększenie podaży białka w diecie w cukrzycy ciążowej. Białka powinny stanowić 30% wartości energetycznej diety. Rekomendowana jest podaż ok. 1,3 g białka/kg mc. z uwzględnieniem jego większego zużycia w kolejnych trymestrach ciąży. Ograniczona podaż białka do ilości 0,7–1 g/kg mc. zalecana jest w przypadku współwystępowania ciąży z niewydolnością nerek u kobiety z cukrzycą. Stosunek białka zwierzęcego do roślinnego powinien wynosić 1 : 1. Zaleca się pełnowartościowe białka, pochodzące głównie z chudych gatunków mięs i ryb, jajek, produktów mlecznych, nasion roślin strączkowych i zbóż. Duża ilość czerwonego mięsa nie jest polecana ze względu na zagrożenie hiperhomocysteinemią i wzrostem ryzyka choroby niedokrwiennej serca.

Tłuszcz w diecie ciężarnej kobiety z cukrzycą powinien stanowić ok. 20–30% wartości energetycznej diety z przewagą kwasów tłuszczowych jedno- i wielonienasyconych. Należy unikać dużej ilości tłuszczów nasyconych i zawierających kwasy typu trans. Do grupy polecanych produktów zalicza się: oliwę z oliwek, oleje – rzepakowy niskoerukowy, lniany i sojowy, orzechy, nasiona, siemię lniane, awokado, a w szczególności ryby. Spożycie ok. 1 g kwasu dokozaheksaenowego stymuluje prawidłowy rozwój ośrodkowego układu nerwowego dziecka i przeciwdziała występowaniu zespołu metabolicznego matki i potomstwa. Zalecenia dotyczące spożycia cholesterolu są identyczne z zawartymi w ogólnych zaleceniach w cukrzycy (poniżej 300 mg cholesterolu/24 h, a w przypadku LDL powyżej 100 mg/dl – 200 mg/24 h). Rekomendacje wskazują na unikanie źródeł izomerów trans kwasów tłuszczowych występujących m.in. w wyrobach cukierniczych czy żywności typu fast food.

Zalecenia co do suplementacji witaminami i składnikami mineralnymi są takie jak w przypadku kobiet w ciąży. Niezwykle istotna jest suplementacja kwasem foliowym, która powinna być prowadzona przez 6 tygodni przed zajściem w ciążę do 12. tygodnia ciąży. Minimalna rekomendowana dawka kwasu foliowego to 0,4 mg/24 h.

Stosowanie sztucznych substancji słodzących w cukrzycy ciążowej jest dozwolone, z wyjątkiem sacharyny. Badania wykazały, że sacharyna przechodzi przez łożysko i jej wpływ na płód nie jest do końca poznany, dlatego nie powinna być stosowana w ciąży. Do pieczenia lub gotowana może być używana niskokaloryczna naturalna substancja słodząca – stewia, która jest odporna na wysoką temperaturę, do 200oC.

Polecane metody obróbki termicznej w cukrzycy ciążowej to gotowanie na parze lub w wodzie, pieczenie w rękawie foliowym lub pergaminie. Wskazane jest ograniczenie potraw smażonych w tradycyjny sposób. Do przygotowania zup i sosów poleca się wykorzystanie mleka, jogurtów, kefirów zamiast mieszaniny wody z mąką. Warzywa należy spożywać głównie w postaci surowej. Owoce polecane są w postaci surowej, w małych porcjach, z wykluczeniem bananów i winogron z uwagi na ich efekt glikemiczny. Należy unikać owoców bardzo dojrzałych ze względu na ich wyższy indeks glikemiczny.

PODSUMOWANIE

Prawidłowe żywienie stanowi integralną część właściwego postępowania terapeutycznego w cukrzycy. Odpowiedni dobór produktów spożywczych, właściwa liczba i rozkład posiłków w ciągu dnia, a także świadomość wpływu żywności na wartość stężenia glukozy we krwi są niezbędnymi czynnikami uzyskania prawidłowych parametrów wyrównania metabolicznego cukrzycy. Nie istnieje jedna uniwersalna dieta skierowana do wszystkich pacjentów z cukrzycą, dlatego ważna jest indywidualizacja w ustalaniu odpowiednich zaleceń żywieniowych i edukacji pacjenta.

Piśmiennictwo

1. Araszkiewicz A., Bandurska-Stankiewicz E., Budzyński A. et al.: 2019 Guidelines on the management of diabetic patients. A position of Diabetes Poland. Clin. Diabet. 2019; 8(1): 1-95.

2. Allin K.H., Nielsen T., Pedersen O.: Mechanisms in Endocrinology: Gut microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus. Eur. J. Endocrinol. 2015; 172: 167-177.

3. American Diabetes Association, Bantle J.P., Wylie-Rosett J. et al.: Nutrition recommendations and interventions for diabetes: a position statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care 2008; 31(1): 61-78.

4. Arós F., Estruch R.: Mediterranean Diet and Cardiovascular Prevention. Rev. Esp. Cardiol. 2013; 66(10): 771-774.

5. Baothman O.A., Zamzami M.A., Taher I. et al.: The role of Gut Microbiota in the development of obesity and Diabetes. Lipids Health Dis. 2016; 15: 108.

6. Behall K.M., Scholfield D.J., Canary J.: Effect of starch structure on glucose and insulin responses in adults. Am. J. Clin. Nutr. 1988; 47: 428-432.

7. Behall K.M., Scholfield D.J., Yuhaniak I. et al.: Diets containing high amylose vs amylopectin starch: effects on metabolic variables in human subjects. Am. J. Clin. Nutr. 1989; 49: 337-344.

8. Ben-Avraham S., Harman-Boehm I., Schwarzfuchs D. et al.: Dietary strategies for patients with type 2 diabetes in the era of multi-approaches; review and results from the Dietary Intervention Randomized Controlled Trial (DIRECT). Diabetes Res. Clin. Pract. 2009; 86(1): 41-48.

9. Benson G., Pereira R.: Rationale for the use of a mediterranean diet in diabetes management. Diabetes Spectr. 2011; 24(1): 36.

10. Birt D.F., Boylston T., Hendrich S. et al.: Resistant starch: Promise for improving human health. Adv. Nutr. 2013; 4: 587-601.

11. Brończyk-Puzoń A., Nowak J., Koszowska A. et al.: Algorytm leczenia otyłości. Forum Medycyny Rodzinnej 2014; 8(5): 211-216.

12. Buyken A.E., Toeller M., Heitkamp G. et al.: Glycemic index in the diet of European outpatients with type 1 diabetes: relations to glycated hemoglobin and serum lipids. Am. J. Clin. Nutr. 2001; 73(3): 574-581.

13. Campbell G., Fang C.Y., Muhamad I.I.: On predicting roller milling performance VI. Effect of kernel hardness and shape on the particle size distribution from first break milling of wheat. Food and Bioproducts Processing: Transactions of the Institution of Chemical Engineers 2007; 85(C1): 7-23.

14. Ciok J., Dolna A.: Indeks glikemiczny w patogenezie i leczeniu dietetycznym cukrzycy. Diabet Prakt. 2006; 7(2): 78-85.

15. Cypryk K., Wender-Ożegowska E., Wójcikowski C. et al.: Cukrzyca ciążowa. W: Sieradzki J. (red.): Cukrzyca. T. 2. Via Medica, Gdańsk 2016.

16. Dona A.C., Pages G., Gilbert R.G. et al.: Digestion of starch: In vivo and in vitro kinetic models used to characterise oligosaccharide or glucose release. Carbohydr. Polym. 2010; 80: 599-617.

17. Donald A.M.: Understanding starch structure and functionality. W: Eliasson A.C.: Starch in Food: Structure, Function and Applications. Boca Raton 2005.

18. Foster-Powell K., Holt S.H., Brand-Miller J.C.: International table of glycemic index and glycemic load values: 2002. Am. J. Clin. Nutr. 2002; 76(1): 5-56.

19. Franz M.J., Bantle J.P., Beebe C.A. et al.: Evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications. Diabetes Care 2002; 25(1): 148-198.

20. Franz M.J., Powers M.A., Leontos C. et al.: The evidence for medical nutrition therapy for type 1 and type 2 diabetes in adults. J. Am. Diet. Assoc. 2010; 110(12): 1852-1889.

21. Frei M., Siddhuraju P., Becker K.: Studies on the in vitro starch digestibility and the glycemic index of six different indigenous rice cultivars from the Philippines. Food Chemistry 2003; 83: 395-402.

22. Fuentes-Zaragoza E., Riquelme-Navarrete M.J., Sanchez-Zapata E. et al.: Resistant starch as functional ingredient: A review. Food Research International 2010; 43: 931-942.

23. He C., Shan Y., Song W.: Targeting gut microbiota as possible therapy for diabetes. Nutr. Res. 2015; 35: 361-367.

24. Hernandez T.L., Van Pelt R.E., Anderson M.A. et al.: A higher-complex carbohydrate diet in gestational diabetes mellitus achieves glucose targets and lowers postprandial lipids: a randomized crossover study. Diabetes Care 2014; 37(5): 1254-1262.

25. Jenkins D.J., Wolever T.M., Taylor R.H. et al.: Glycemic index of foods: a physiological basis for carbohydrate exchange. Am. J. Clin. Nutr. 1981; 34(3): 362-366.

26. Kobyliak N., Conte C., Cammarota G. et al.: Probiotics in prevention and treatment of obesity: a critical view. Nutr. Metab. 2016; 13: 14.

27. Larsen N., Vogensen F.K., Berg F.W. et al.: Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults. PLoS One 2010; 5: 9085.

28. Mizgier M., Jeszka J., Jarząbek-Bielecka G.: Rola diety śródziemnomorskiej w zapobieganiu nadwadze i otyłości, niektórym chorobom dietozależnym oraz jej wpływ na długość życia. Now. Lek. 2010; 79(6): 451-454.

29. Morisset A.S., Cote J.A., Michaud A. et al.: Dietary intakes in the nutritional management of gestational diabetes mellitus. Can. J. Diet. Pract. Res. 2014; 75(2): 64-71.

30. Muñoz-Garach A., Diaz-Perdigones C., Tinahones F.J.: Gut microbiota and type 2 diabetes mellitus. Endocrinol. Nutr. 2016; 63(10): 560-568.

31. Munro N.: Gut Microbiota: Its role in diabetes and obesity. Diabetes Primary Care 2016; 18(4): 168-173.

32. Nugent A.P.: Health properties of resistant starch. British Nutrition Foundation. Nutrition Bulletin 2005; 30: 27-54.

33. Ooi L., Liong M.: Cholesterol – lowering effects of probiotics and prebiotics: A Review of in Vivo and in Vitro Findings. Int. J. Mol. Sci. 2010; 11: 2499-2522.

34. O’Reilly J., Wong S.H., Chen Y.: Glycaemic index, glycaemic load and exercise performance. Sports Med. 2010; 40(1): 27-39.

35. Ostrowska L.: Leczenie dietetyczne otyłości. Wskazówki dla lekarzy praktyków. Forum Zaburzeń Metabolicznych 2010; 1: 22-30.

36. Panwar H., Rashmi H.M., Batish V.K. et al.: Probiotics as potential biotherapeutics in the management of type 2 diabetes – prospects and perspectives. Diabetes Metab. Res. Rev. 2013; 29: 103-112.

37. Roder N., Gerard C., Verel A. et al.: Factors affecting the action of alphaamylase on wheat starch: Effects of water availability. An enzymic and structural study. Food Chem. 2009; 113: 471-478.

38. Roskjaer A.B., Andersen J.R., Ronneby H. et al.: Dietary advices on carbohydrate intake for pregnant women with type 1 diabetes. J. Matern. Fetal. Neo. M. 2015; 28(2): 229-233.

39. Salas-Salvado J., Martinez-Gonzalez M.A., Bullo M.: The role of diet in the prevention of type 2 diabetes. NMCD 2011; 21(2): 32-48.

40. Shen J., Obin M.S., Zhao L.: The gut microbiota, obesity and insulin resistance. Mol. Aspects Med. 2013; 34: 39-58.

41. Standardy Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego postępowania u kobiet z cukrzycą. Ginekol. Pol. 2014; 85: 476-478.

42. Szewczyk A., Białek A., Kukielczak A. et al.: Ocena sposobu żywienia osób chorujących na cukrzycę typu 1 i 2. Probl. Hig. Epidemiol. 2011; 92: 267-271.

43. Tang X., Li S., Wang Y. et al.: Glycemic variability evaluated by continuous glucose monitoring system is associated with the 10-y cardiovascular risk of diabetic patients with well-controlled HbA1c. Clin. Chim. Acta 2016; 1(461): 146-150.

44. Zhang Y., Zhang H.: Microbiota associated with type 2 diabetes and its related complications. Food Sci. Human Wellness 2013; 2: 167-172.

Rozdział 4 - Metformina jako lek pierwszego wyboru

Marta Olszewska, Julia Kononowicz, Daniel Janisz, Stanisław Czekalski, Krzysztof Pawlaczyk

Wstęp

Metformina jest doustnym lekiem przeciwcukrzycowym, pochodną biguanidu stosowaną w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2. Historia zastosowania pochodnych guanidyny w Europie sięga okresu średniowiecza, kiedy to w medycynie ludowej używano rutwicy lekarskiej (Galega officinalis) w leczeniu symptomów przypisanych cukrzycy typu 2.

Metformina poprzez stymulację enzymu kinazy zależnej od AMP (komórkowego regulatora dystrybucji energii) poprawia wrażliwość na insulinę, szczególnie w wątrobie (zmniejszenie insulinooporności), oraz zmniejsza wątrobową produkcję glukozy w okresie międzyposiłkowym (hamuje glukoneogenezę). Jednocześnie może zmniejszać wchłanianie węglowodanów z przewodu pokarmowego, a także działa poprzez pobudzenie efektu inkretynowego. Inny potencjalny mechanizm to hamowanie przez metforminę aktywności mitochondrialnej dehydrogenazy glicerolofosforanowej oraz blokada glukagonu i redukcja produkcji cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Uproszczony mechanizm działania przeciwhiperglikemicznego metforminy przedstawiono na rycinie 1. Efektem działania leku jest obniżenie glikemii zarówno na czczo, jak i poposiłkowej, jednak nie bezpośrednio po zażyciu leku, ale kilka godzin później, oraz obniżenie HbA1c średnio o 1–1,5% (tym większe, im wyższa wyjściowa wartość HbA1c). Ważne klinicznie wydają się również działania plejotropowe metforminy:

- zmniejszenie stanu prozakrzepowego towarzyszącego cukrzycy (trombofilii)

- nieznaczne obniżenie ciśnienia tętniczego, gdy jest ono podwyższone

- zmniejszenie stężenia triglicerydów

- neutralny wpływ na masę ciała (w wielu przypadkach sprzyjający jej utracie)

- stymulacja ośrodka sytości za pośrednictwem efektu inkretynowego.

Metformina nie wywołuje hiperinsulinemii ani przyrostu masy ciała. Podstawowym ograniczeniem jest nietolerancja leku, objawiająca się głównie dolegliwościami ze strony przewodu pokarmowego, które pojawiają się na początku terapii i niejednokrotnie mijają w trakcie stosowania leku. W związku z tym początkowo zalecane są mniejsze dawki leku oraz zażywanie go w czasie posiłku lub po nim. Aktualnie istnieją 2 główne przeciwwskazania do stosowania metforminy: nietolerancja leku i przewlekła choroba nerek ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR, glomerular filtration rate) < 30 ml/min/1,73 m^2. W tabeli 1 przedstawiono zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) co do wartości GFR i modyfikacji dawki metforminy.

Niebezpieczne powikłanie podczas stosowania leku stanowi kwasica mleczanowa. Ryzyko tego powikłania jest stosunkowo niskie i dotyczy chorych, u których metforminę zastosowano mimo przeciwwskazań. Ryzyko kwasicy mleczanowej podczas leczenia metforminą związane jest przede wszystkim z kumulacją leku, a także z sytuacjami przyczyniającymi się do gromadzenia mleczanów (np. ciężka niedokrwistość, zatorowość płucna czy wstrząs hipowolemiczny). Kumulacja metforminy zależy od predyspozycji genetycznych, masy ciała i sprawności metabolizmu. Dawka metforminy 1–3 g/24 h pozwala uzyskać pożądany efekt terapeutyczny z niskim ryzykiem kumulacji leku.

Metformina jest stosowana od 1957 r. przede wszystkim u pacjentów z cukrzycą typu 2, ale indeks terapeutyczny tego leku został rozszerzony na leczenie stanu przedcukrzycowego, cukrzycy typu 1, cukrzycy ciążowej, a nawet zespołu policystycznych jajników i stanu przedrzucawkowego. Terapia metforminą jest tania i bezpieczna w zakresie ryzyka hipoglikemii, jednak u pacjentów leczonych długotrwale metforminą, u których potwierdzono niedobór witaminy B_12, należy pamiętać o suplementacji nią.

Cukrzyca typu 1

Metformina może być pomocna w zapobieganiu powikłaniom naczyniowym i metabolicznym także u osób z cukrzycą typu 1 – redukuje zapotrzebowanie na insulinę i nieznacznie obniża masę ciała. REMOVAL to badanie kliniczne, w którym zastosowano metforminę w populacji chorych na cukrzycę typu 1. Wzięło w nim udział 428 osób po 40. r.ż. z cukrzycą typu 1 z Wielkiej Brytanii, Danii, Australii, Kanady i USA. Chorzy zostali zrandomizowani do 2 grup: grupy badanej, która otrzymywała 1000 mg metforminy 2 razy dziennie (n = 219), oraz grupy kontrolnej placebo (n = 209). Czas obserwacji wynosił 3 lata. W grupie badanej stwierdzono korzystny wpływ stosowania metforminy na: grubość ścian tętnic szyjnych, masę ciała, stężenie cholesterolu oraz dobowe zapotrzebowanie na insulinę u badanych. Dzięki zmniejszeniu tempa progresji zmian miażdżycowych metformina może być przydatna w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego u osób z cukrzycą typu 1, podobnie jak ma to miejsce u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Stan przedcukrzycowy

Aktualnie w samych Stanach Zjednoczonych ponad 86 milionów dorosłych ma stan przedcukrzycowy, a ostatecznie nawet 70% z nich zachoruje na cukrzycę. Biorąc pod uwagę tak dużą liczbę osób z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy, należy pamiętać, że stan przedcukrzycowy może być leczony za pomocą metforminy. American Diabetes Association (ADA), podobnie jak PTD, zaleca intensywną kontrolę diety i aktywność fizyczną u wszystkich pacjentów ze stanem przedcukrzycowym jako leczenie pierwszego rzutu, jednakże sugeruje wdrożenie dodatkowo metforminy u pacjentów z BMI ≥ 35 kg/m^2, w wieku < 60 lat lub z cukrzycą ciążową w wywiadzie. Najnowsze zalecenia ADA z 2018 r. sugerują, że metforminę należy również rozważyć u osób z upośledzoną tolerancją glukozy, z niekontrolowaną HbA1c wynoszącą 5,7–6,4%. Chociaż ADA określa leczenie metforminą jako ekonomicznie nieopłacalne, należy pamiętać, że w 2012 r. koszt leczenia cukrzycy i stanu przedcukrzycowego oszacowano na łączną sumę 322 miliardy dolarów. W związku z tym nie podlega dyskusji, że nadal warto poszukiwać skutecznych metod leczenia chroniącego przed rozwojem cukrzycy i zmniejszenia liczby chorych oraz ze względu na wysokie koszty – przede wszystkim – z przyczyn ogólnomedycznych, inwalidztwa, do którego doprowadza cukrzyca.

Największym i najdłuższym badaniem klinicznym dotyczącym zapobiegania cukrzycy za pomocą metforminy jest Diabetes Prevention Program/Diabetes Prevention Program Study (DPP/DPPOS). Poddano w nim ocenie długoterminowe działanie glikemiczne i kardiometaboliczne oraz bezpieczeństwo stosowania metforminy u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy. DPP to projekt z lat 1996–2001, w którym 3234 dorosłym osobom z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy podano placebo (n = 1082) lub metforminę (n = 1073) w dawce 850 mg 2 razy dziennie bądź wdrożono u nich modyfikację stylu życia (n = 1079). Okres stosowania metforminy/placebo trwał 3,2 roku, a pierwotny wynik zapadalności na cukrzycę zgłaszano po 2,8 roku, ze względu na wykazaną skuteczność. Pod koniec badania DPP uczestnikom oferowano edukację dotyczącą stylu życia, a ci, którzy otrzymywali metforminę, kontynuowali leczenie. Kohorta DPP/

DPPOS jest obecnie obserwowana od 15 lat z prospektywną oceną wyników w zakresie glikemii, kardiometabolicznym, zdrowotnym oraz bezpieczeństwa stosowania. Po 2,8 roku wykazano, że metformina istotnie – o 31% – zmniejszyła częstość występowania cukrzycy w porównaniu z placebo, z większym skutkiem u osób otyłych, z wyższą glikemią na czczo lub cukrzycą ciążową w wywiadzie. Badanie DPP wykazało długoterminowy wpływ metforminy i w efekcie zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy o 18% w porównaniu z placebo w ciągu 10 i 15 lat po randomizacji. Otyli pacjenci z BMI ≥ 35 kg/m^2 byli bardziej wrażliwi na metforminę niż placebo, w ich przypadku odnotowano 53-procentowe zmniejszenie ryzyka cukrzycy, zaś tylko 3-procentową redukcję ryzyka stwierdzono u pacjentów z BMI 22–30 kg/m^2. Ponadto u osób z wyższą glikemią na czczo

(6,1–6,9 mmol/l) przyjmujących metforminę nastąpiła większa redukcja ryzyka rozwoju cukrzycy (48%) w porównaniu z pacjentami z glukozą na czczo na poziomie 5,2–6,1 mmol/l (zmniejszenie ryzyka tylko o 15%). Dziesięcioletnia obserwacja w DPPOS wykazała również 40-procentowe zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy u kobiet z cukrzycą ciążową w wywiadzie po zastosowaniu metforminy.

Badanie wykazało również, że częstość powikłań mikronaczyniowych związanych z cukrzycą zmniejszyła się w grupie stosującej metforminę. Jednakże częstość występowania powikłań mikronaczyniowych na końcu badania DPPOS nie różniła się istotnie między 3 badanymi grupami. Co ciekawe, w grupie kobiet częściej o 50% występowały powikłania mikronaczyniowe niż u mężczyzn. U kobiet, ale nie u mężczyzn, zmiana stylu życia znacznie – o 21% – zmniejszała ryzyko rozwoju mikroangiopatii (ryzyko względne 0,79) w porównaniu z placebo i o 22% (ryzyko względne 0,78) w porównaniu z metforminą. Wyższe poziomy wyjściowej glikemii na czczo i HbA1c były związane z częstszym występowaniem powikłań mikronaczyniowych. Chociaż opisywane badanie przynosi wiele interesujących informacji na temat stosowania metforminy i modyfikacji stylu życia w zapobieganiu cukrzycy, miało ono również swoje ograniczenia. Zastosowanie interwencji związanej ze zmianą stylu życia po pierwszych 24 tygodniach badania DPP i podczas badania DPPOS było mniej intensywne, co mogło zmienić aspekt przyrostu/utraty masy ciała.

Jednak Perreault i wsp. kontynuowali pracę nad badaniem DPP, poszukując innych czynników o potencjale diabetogennym lub przeciwcukrzycowym. Celem ich badań była analiza wpływu czynników wcześniej nieuwzględnionych w badaniu DPP na ryzyko cukrzycy i/lub mikroangiopatii w kohorcie wysokiego ryzyka. Zmienność HbA1c była jedynym wcześniej niezbadanym czynnikiem związanym z retinopatią (OR 1,09; 95% CI 1,04–1,14). Ponadto wykazano, że skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi jest związane ze zwiększonym ryzykiem nefropatii (OR 1,47; 95% CI 1,20–1,65 dla ciśnienia skurczowego; OR 1,31; 95% CI 1,17–1,48 – dla rozkurczowego). Należy zauważyć, że samo stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych wiązało się z mikroangiopatią (OR 1,41; 95% CI 1,23–1,62), niezależnie od wartości ciśnienia krwi. Herman i wsp. wykazali, że interwencja w stylu życia była skuteczna u adherentnych uczestników niezależnie od ryzyka wyjściowego i znacznie bardziej skuteczna niż stosowanie metforminy u osób z najwyższym ryzykiem, podczas gdy leczenie metforminą było skuteczne tylko u adherentnych uczestników z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy. Wyniki te wskazują, że bezwzględne zmniejszenie przewidywanego 3-letniego prawdopodobieństwa progresji do cukrzycy wynosi 20% dla grupy zmiany stylu życia i tylko 9% dla grupy metforminy.

Modyfikacja stylu życia to najskuteczniejszy sposób zapobiegania cukrzycy, ale poleganie wyłącznie na diecie i aktywności fizycznej nie jest wystarczającą metodą opóźniania początku cukrzycy, ponieważ długoterminowe przestrzeganie zachowań związanych ze zdrowym stylem życia może być trudne, w związku z czym należy rozważyć prewencję farmakologiczną cukrzycy w postaci stosowania metforminy.

Cukrzyca typu 2

Metformina jest lekiem pierwszego rzutu w terapii cukrzycy typu 2 o bardzo wysokiej skuteczności w kontroli glikemii. Należy podkreślić, że to nadal najczęściej stosowany i najlepiej poznany lek w terapii doustnej cukrzycy.

W monoterapii zaleca się modyfikację stylu życia (redukcję masy ciała, zwiększenie aktywności fizycznej do 30–45 min/24 h) i zmniejszenie kaloryczności posiłków w połączeniu ze stosowaniem metforminy. W celu zminimalizowania ryzyka działań niepożądanych metforminy, głównie dotyczących dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, należy rozpoczynać jej podawanie od małych dawek, po czym stopniowo je zwiększać do maksymalnej tolerowanej dawki. Dopiero w przypadku nietolerancji metforminy lub przeciwwskazań do jej przyjmowania można stosować inne leki (pochodne sulfonylomocznika lub inhibitory DPP-4, lub inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego [SGLT-2], lub agonistę PPAR-γ [pioglitazonu]; w takiej sytuacji inhibitory DPP-4 i inhibitory SGLT-2 powinny być preferowane u osób z nasiloną otyłością lub dużym ryzykiem związanym z występowaniem niedocukrzeń). Skuteczność terapeutyczną wdrożonego leczenia doustnego można ocenić dopiero po kilku tygodniach jego stosowania. W terapii skojarzonej poza konieczną modyfikacją stylu życia możliwe jest dołączenie do metforminy innego(-ych) leku(-ów) doustnego(-ych) i/lub agonisty receptora GLP-1 lub insuliny (terapia dwu- lub trójlekowa). Wymagane są dalsze badania nad stosowaniem metforminy w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi oraz sposobem, w jaki kombinacja leków zapobiega cukrzycy i powikłaniom naczyniowym. Kolejne kroki w leczeniu cukrzycy wymagają kompleksowego podejścia do wdrażania leków o działaniu profilaktycznym, przestrzegania zasad ich stosowania, a także ciągłej edukacji chorych w zakresie modyfikacji stylu życia, wysiłku fizycznego oraz diety. Dzięki wielokierunkowej profilaktyce i kompleksowemu leczeniu walka z cukrzycą jako epidemią XXI w. może być prowadzona w sposób skuteczny i zachowujący dobrą jakość życia.

Metformina o wolnym uwalnianiu podawana raz na dobę jest równie bezpieczna i skuteczna (np. kontrola HbA1c, zmiana stężenia glukozy w osoczu na czczo, średniego dziennego stężenia glukozy), co standardowa metformina u pacjentów z cukrzycą typu 2. Zostało to potwierdzone w wielu badaniach randomizowanych. Preparat metforminy o przedłużonym uwalnianiu spowalnia wchłanianie leku w górnym odcinku przewodu pokarmowego i umożliwia dawkowanie raz dziennie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Dodatkowo ma podobną dostępność biologiczną do konwencjonalnych preparatów o natychmiastowym uwalnianiu. Jest dobrze tolerowana w dawkach 1500 lub 2000 mg/24 h, bez zwiększania częstotliwości lub nasilenia zdarzeń niepożądanych przy wyższej dawce. Stałe uwalnianie przez całą dobę nie doprowadza do szczytowego stężenia metforminy we krwi, w związku z czym występuje mniej działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (nudności, biegunki). Dzięki podawaniu raz na dobę można poprawić przestrzeganie przez pacjenta zasad terapii doustnej i długoterminową kontrolę cukrzycy w porównaniu z konwencjonalnym preparatem metforminy o natychmiastowym uwalnianiu, tym samym zmniejszając ryzyko związanych z tym powikłań mikro- i makronaczyniowych. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu są zwykle przyjmowane raz dziennie podczas wieczornego posiłku i należy je połykać, popijając pełną szklanką wody.

Podsumowanie

- Metformina jest lekiem bezpiecznym i skutecznym, jeśli przestrzegane są podstawowe zasady jej stosowania.

- Modyfikacja stylu życia to najskuteczniejszy sposób zapobiegania cukrzycy, ale poleganie wyłącznie na diecie i aktywności fizycznej nie jest wystarczającą metodą opóźniania początku cukrzycy, ponieważ długoterminowe przestrzeganie zachowań związanych ze zdrowym stylem życia może być trudne, należy zatem rozważyć prewencję farmakologiczną cukrzycy w postaci stosowania metforminy.

- Metformina powinna być lekiem pierwszego wyboru przy rozpoczynaniu leczenia farmakologicznego w cukrzycy typu 2, o ile nie jest przeciwwskazana lub źle tolerowana.

- Maksymalna dawka dobowa metforminy wynosi 3000 mg w Unii Europejskiej, jednak dawki > 2000 mg na ogół wiążą się z jej niewielką dodatkową skutecznością i gorszą tolerancją.

- Kiedy monoterapia metforminą w maksymalnych zalecanych lub tolerowanych dawkach staje się niewystarczająca do osiągnięcia lub utrzymania docelowego poziomu HbA1c, powinno się dodać drugi lek doustny, agonistę receptora GLP-1 lub insulinę bazalną. Decyzji tej nie należy odwlekać przez okres dłuższy niż 3–6 miesięcy.

- Metformina może być stosowana w wybranych przypadkach cukrzycy typu 1.

- Podawanie metforminy o wolnym uwalnianiu raz na dobę poprawia przestrzeganie przez pacjenta zasad terapii; jest ona równie bezpieczna i skuteczna co standardowa, a dodatkowo obserwuje się mniej działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (nudności, biegunki).

Piśmiennictwo

1. Araszkiewicz A., Bandurska-Stankiewicz E., Budzyński A. et al.: 2019 Guidelines on the management of diabetic patients. A position of Diabetes Poland. Clin. Diabet. 2019; 8(1): 1-95.

2. Aroda V.R., Knowler W.C., Crandall J.P. et al.: Metformin for diabetes prevention: insights gained from the Diabetes Prevention Program/Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetologia 2017; 60(9): 1601-1611.

3. Cefalu W.T., Buse J.B., Tuomilehto J. et al.: Update and Next Steps for Real-World Translation of Interventions for Type 2 Diabetes Prevention: Reflections From a Diabetes Care Editors’ Expert Forum. Diabetes Care 2016; 39(7): 1186-1201.

4. Diabetes Prevention Program Research: Long-term effects of lifestyle intervention or metformin on diabetes development and microvascular complications over 15-year follow-up: the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3(11): 866-875.

5. Herman W.H., Pan Q., Edelstein S.L. et al.: Impact of Lifestyle and Metformin Interventions on the Risk of Progression to Diabetes and Regression to Normal Glucose Regulation in Overweight or Obese People With Impaired Glucose Regulation. Diabetes Care 2017; 40(12): 1668-1677.

6. Hostalek U., Gwilt M., Hildemann S.: Therapeutic Use of Metformin in Prediabetes and Diabetes Prevention. Drugs 2015; 75(10): 1071-1094.

7. Lipska  K.J., Bailey C.J., Inzucchi S.E.: Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care 2011; 34: 1431-1437.

8. Meigs J.B., Muller D.C., Nathan D.M. et al.: The natural history of progression from normal glucose tolerance to type 2 diabetes in the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Diabetes 2003; 52(6): 1475-1484.

9. Moin T., Li J., Duru O.K. et al.: Metformin prescription for insured adults with prediabetes from 2010 to 2012: a retrospective cohort study. Ann. Intern. Med. 2015; 162(8): 542-548.

10. Perreault L., Pan Q., Aroda V.R. et al.: Exploring residual risk for diabetes and microvascular disease in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS). Diabet. Med. 2017; 34(12): 1747-1755.

11. Ramachandran A., Snehalatha C., Mary S. et al.: The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia 2006; 49(2): 289-297.

12. Romero R., Erez O., Hüttemann M. et al.: Metformin, the aspirin of the 21st century: its role in gestational diabetes mellitus, prevention of preeclampsia and cancer, and the promotion of longevity. Am. J. Obstet. Gynecol. 2017; 217(3): 282-302.

13. Tseng E., Yeh H.C., Maruthur N.M.: Metformin Use in Prediabetes Among U.S. Adults, 2005-2012. Diabetes Care 2017; 40(7): 887-893.

14. Zhang C., Gao F., Luo H. et al.: Differential response in levels of high-density lipoprotein cholesterol to one-year metformin treatment in prediabetic patients by race/ethnicity. Cardiovasc. Diabetol. 2015; 14: 79.

Rozdział 5 - Pochodne sulfonylomocznika – czy to nadal standard leczenia cukrzycy typu 2?

Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

Wstęp

Pochodne sulfonylomocznika (PSM) są pierwszymi doustnymi lekami zastosowanymi w terapii cukrzycy na początku lat 50. XX w. Tym samym stanowią klasę leków będących standardem leczenia cukrzycy typu 2 przez kilka dekad.

Historycznie wskazaniem do rozpoczęcia farmakoterapii cukrzycy u dorosłych był brak otyłości. W praktyce klinicznej zaobserwowano, że część dorosłych z nowym rozpoznaniem cukrzycy nie reagowała poprawą glikemii po zastosowaniu terapii PSM. Wprowadzono wówczas pojęcie pierwotna nieskuteczność PSM. Z kolei u innych chorych leczenie pochodnymi sulfonylomocznika miało czasową skuteczność, zwykle kilkuletnią. To zjawisko określono pojęciem wtórna nieskuteczność PSM. Dzisiaj mamy świadomość, że pierwotna nieskuteczność PSM u szczupłych dorosłych z nowym rozpoznaniem cukrzycy była związana z błędnym rozpoznaniem typu cukrzycy. Wprowadzenie do diagnostyki cukrzycy oceny autoprzeciwciał pozwoliło na zdefiniowanie cukrzycy typu LADA (latent diabetes in adults). Autoimmunologiczny proces prowadzący do destrukcji komórek β wysp trzustki niezależnie od tempa wymaga leczenia insuliną.

Budowa pochodnych sulfonylomocznika

Nazwa klasy związana jest z budową cząsteczki, w strukturze której podstawą jest sulfonylomocznik. Różne leki z klasy PSM różnią się podstawnikami (ryc. 1).

Jako jedyne leki doustne przeciwhiperglikemiczne PSM pogrupowane zostały na generacje. PSM I generacji (tolbutamid, chlorpropamid) nie są już stosowane w praktyce klinicznej. PSM II generacji obejmują klasyczne cząsteczki, przyjmowane 2–3 razy dziennie: glibenklamid, glikwidon, glipizyd i gliklazyd. Do PSM III generacji zaliczane są leki, których czas półtrwania umożliwia zażywanie raz na dobę: glimepiryd, glipizyd GTS i gliklazyd MR (tab. 1).

Mechanizm działania PSM związany jest ze stymulacją komórek β wysp trzustkowych do sekrecji insuliny. Działanie PSM odbywa się przez specyficzny receptor nazywany receptorem dla PSM (SUR, sulfonylurea receptor). Połączenie PSM ze swoistym receptorem błony cytoplazmatycznej komórek prowadzi do zamknięcia kanału potasowego zależnego od ATP (adenozynotrójfosforanu). W dalszej kaskadzie zjawisk depolaryzacja błony cytoplazmatycznej prowadzi do otwarcia kanałów wapniowych i dokomórkowego napływu wapnia. Wzrost stężenia wapnia wewnątrz komórek β indukuje uwalnianie insuliny.

Kanały KATP zbudowane są z kompleksu 2 proteinowych podjednostek, tj. struktury kanału Kir6.2 i podjednostki wiążącej lek (SUR) funkcjonującej jako receptor dla PSM. Zidentyfikowano 2 geny kodujące białka podjednostki SUR, tj. SUR1 i SUR2 zróżnicowane tkankowo. Komórki β wysp trzustki mają głównie SUR1, ekspresja SUR2A przeważnie jest na kardiomiocytach, a SUR2B na komórkach mięśni gładkich. Chociaż wszystkie dostępne dla terapii PSM działają, zamykając kanał KATP, to istnieją między nimi różnice, m.in. w powinowactwie do poszczególnych typów receptorów. Nieselektywne w równym stopniu łączą się z SUR1 i SUR2, zamykają kanały KATP w komórkach β, jak również w kardiomiocytach i komórkach mięśni gładkich. Jest to szczególnie niekorzystne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, gdyż znosi pożądane zjawisko hartowania mięśnia sercowego.

PSM są lekami sekretogennymi hipoglikemizującymi. Uważa się, że ich stosowanie ma limitowaną czasowo skuteczność m.in. dlatego, że przyczyniają się do generowania reaktywnych form tlenu i stresu oksydacyjnego. Komórki β wysp trzustki mają niską sprawność układów antyoksydacyjnych i nagromadzenie reaktywnych form tlenu indukuje przyspieszoną apoptozę. Z PSM jedynie gliklazyd mający w strukturze pierścień azabicyklooktylowy nie tylko nie nasila, ale wręcz zmniejsza stres oksydacyjny. Ma bowiem właściwości zmiatacza reaktywnych form tlenu. W badaniach własnych wykazano, że gliklazyd zmiata reaktywne formy tlenu, a terapia gliklazydem zmniejsza ilość nadtlenku wodoru w osoczu. Zostało to potwierdzone w badaniu klinicznym oceniającym wtórną nieskuteczność PSM u prawie 250 chorych z cukrzycą typu 2. W 5-letniej obserwacji nieskuteczność leczenia hipoglikemizującego stwierdzono u 26% chorych leczonych glipizydem, u 18% – glibenklamidem, a jedynie u 7% – leczonych gliklazydem. Ponadto w badaniach eksperymentalnych wykazano właściwości β-protekcyjne gliklazydu bezpośrednio związane z aktywnością antyoksydacyjną leku.

Należy także zaznaczyć, że mechanizm stymulujący sekrecję insuliny gliklazydu jest odmienny od pozostałych PSM. Gliklazyd działa izolowanie, zamykając kanał KATP, natomiast glibenklamid, glipizyd i glimepiryd nie tylko zamykają bezpośrednio kanał KATP, ale równocześnie aktywują Epac2 (exchange proteins activated directly by cAMP) i szlak Rap1 stymulujący sekrecję insuliny z ominięciem mechanizmu wapniowego (ryc. 2).

Pochodne sulfonylomocznika w badaniach klinicznych

Pierwszym randomizowanym badaniem klinicznym oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe terapii przeciwhiperglikemicznej było brytyjskie badanie UGDP (University Group Diabetes Program). 1027 uczestników badania z cukrzycą typu 2 randomizowano do leczenia tolbutamidem, insuliną oraz placebo. Badanie rozpoczęto w 1961 r., a przerwano w 1969 r. z powodu wzrostu ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego w grupie leczonej tolbutamidem. Wyniki badania UGDP, pomimo błędów metodologicznych, uznano za dowód negatywnego wpływu PSM na układ sercowo-naczyniowy. PSM były szeroko stosowane w czasach sprzed wytycznych FDA (Food and Drug Administration) i EMA (European Medicines Agency) z 2008 r. wskazujących potrzebę określenia bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego przy wprowadzaniu do terapii cukrzycy typu 2 nowych leków przeciwhiperglikemicznych.

Do badania UKPDS (The United Kongdom Prospective Diabetes Study) włączono 5102 chorych z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Jego uczestników randomizowano m.in. do grup leczonych konwencjonalnie dietą lub intensywnie PSM, bądź insuliną. W grupach leczonych PSM lub insuliną stwierdzono istotnie mniejsze ryzyko rozwoju powikłań mikronaczyniowych bez negatywnego wpływu na zdarzenia sercowo-naczyniowe, ze zgonami włącznie. Po 10 latach od zakończenia interwencyjnej części badania stwierdzono, że intensywne leczenie PSM lub insuliną istotnie zmniejszało ryzyko zawału serca o 15%, powikłań mikronaczyniowych – o 24% i ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny – o 13%. W badaniu UKPDS, którego wyniki po zakończeniu części interwencyjnej opublikowano w 1998 r., stosowanymi PSM były: chlorpropamid, glibenklamid i glipizyd.

Kolejnym badaniem, w którym porównano terapię pioglitazonem z PSM, było TOSCA-IT (Thiazolidinediones or Sulfonylureas Cardiovascular Accidents Intervention Trial). Dołączenie pioglitazonu lub PSM do metforminy było założeniem metodologicznym badania. Zrandomizowano ponad 3000 chorych na cukrzycę typu 2 leczonych metforminą do dwóch grup: pioglitazonowej i leczonej PSM (glibenklamidem – 2%, glimepirydem – 48% i gliklazydem – 50%). Po 5 latach interwencji stwierdzono małą liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych i brak różnic pomiędzy grupami leczonymi pioglitazonem i PSM.

Badaniem oceniającym intensywne leczenie definiowane jako HbA1c 6,5% w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym jest ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation). Lekiem stosowanym w ramieniu osób intensywnie leczonych przeciwhiperglikemicznie był gliklazyd. W ADVANCE wzięło udział 11 140 chorych na cukrzycę typu 2. Po 5 latach interwencji w grupie leczonej intensywnie obserwowano istotnie mniej powikłań mikronaczyniowych. Szczególne korzyści odnotowano w aspekcie nerkowym (zmniejszenie ryzyka cukrzycowej choroby nerek o 20%). Intensywne leczenie przeciwhiperglikemiczne z zastosowaniem gliklazydu MR nie zmniejszyło istotnie liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych. W części obserwacyjnej badania ADVANCE-ON (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation Posttrial ObservatioNal Study) potwierdzono bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe intensywnego leczenia z wykorzystaniem gliklazydu MR oraz korzyści nerkowe z redukcją ryzyka ciężkiej niewydolności nerek o prawie połowę (HR 0,54; p < 0,01).

Niezwykle ciekawe jest duńskie badanie STENO-2. Włączono do niego zaledwie 160 chorych na cukrzycę typu 2 z dodatnią mikroalbuminurią randomizowanych do ramienia konwencjonalnej oraz intensywnej wieloczynnikowej terapii. W leczeniu hiperglikemicznym zastosowano metforminę i/lub gliklazyd w celu osiągnięcia HbA1c < 6,5%. W ciągu 8 lat interwencji odnotowano 118 zdarzeń sercowo-naczyniowych, z których 85 (44%) wystąpiło w grupie leczonej konwencjonalnie i 33 (24%) w leczonej intensywnie wieloczynnikowo. STENO-2 wskazuje także, że strategia przeciwhiperglikemiczna, której podstawę stanowiły metformina i gliklazyd, jest korzystna.

Pochodne sulfonylomocznika skutecznie obniżają glikemię, ale zwiększając sekrecję insuliny, mogą się przyczynić do hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii jest różne dla poszczególnych PSM. W badaniu GUIDE typu head-to-head wykazano przy podobnej skuteczności zwalczania hiperglikemii glimepirydu i gliklazydu istotnie mniejsze ryzyko hipoglikemii dla gliklazydu. Przegląd systematyczny 13 randomizowanych badań z PSM i 14 z innymi doustnymi lekami przeciwhiperglikemicznymi dołączanymi do metforminy z powodu nieskuteczności monoterapii oraz metaanaliza wskazują, że przy podobnej redukcji stężenia HbA1c najmniejsze ryzyko hipoglikemii związane było ze stosowaniem gliklazydu (Andersen i wsp.).

PSM wypadają niekorzystnie w analizach z punktem końcowym sercowo-naczyniowym. Jednakże notowany efekt klasy nie dotyczy gliklazydu, który jako jedyny spośród PSM nie zwiększa ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych z cukrzycą typu 2. W porównaniu z metforminą glimepiryd, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid w okresie obserwacji z medianą 3,3 roku zwiększały ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w grupie z przebytym wcześniej zawałem serca i bez niego. Natomiast wpływ gliklazydu nie różnił się od metforminy. W innym badaniu obserwacyjnym, w krótkim okresie obserwacji średnio 1,2 roku, nie stwierdzono różnic pomiędzy długo działającymi PSM (glibenklamid, glimepiryd) a krótko działającymi (gliklazyd, glipizyd i tolbutamid) w odniesieniu do ryzyka sercowo-naczyniowego. Ryzyko ciężkiej hipoglikemii było istotnie wyższe przy stosowaniu długo działających PSM.

Pomimo wielu negatywnych ocen PSM i marginesowego potraktowania w najnowszych rekomendacjach ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes) w większości badań oceniających bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe nowych leków przeciwhiperglikemicznych uczestnicy przyjmowali PSM w znacznym odsetku (40–46,5%) (tab. 2).

W badaniach oceniających bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe inhibitorów DPP-4 potwierdzono je, nie wykazując negatywnego wpływu na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniach z inhibitorami kontransportera sodowo-glukozowego (SGLT-2) stwierdzono korzystny wpływ flozyn i redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych. Korzystny lub obojętny wpływ sercowo-naczyniowy odnotowano także w badaniach z analogami GLP-1.

Leczenie cukrzycy typu 2 nie jest limitowane aspektem glikemicznym. Kluczowym aspektem terapii jest wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe. Jednakże w kompleksowym podejściu do terapii uwzględniane są zmiana masy ciała, ryzyko hipoglikemii, wpływ na nerki i koszty terapii.

Badania kliniczne z PSM oceniające ich skuteczność i bezpieczeństwo

Skuteczność leków przeciwhiperglikemicznych definiowana jest najczęściej w badaniach klinicznych wartością HbA1c. Większość badań wskazuje na podobną skuteczność poszczególnych PSM i efekt klasy w zakresie obniżania HbA1c oraz plasuje PSM jako leki wywołujące silny efekt przeciwhiperglikemiczny, obniżenie HbA1c o średnio 2%. Systematyczny przegląd 218 badań randomizowanych z liczbą uczestników ~79 000 wykazał różnice dla różnych klas leków przeciwhiperglikemicznych pod względem skuteczności terapii definiowanej jako HbA1c < 7%. Największą skuteczność osiągnięto, stosując PSM i metforminę, odpowiednio 48% i 42%. Przy stosowaniu inhibitorów DPP-4 lub glinidów u 39% badanych osiągnięto cel HbA1c < 7%, przy podawaniu tiazolidynedionów – 33%, a inhibitorów α-glukozydazy – 26%. W badaniu tym nie uwzględniono najmłodszej klasy leków, tj. inhibitorów SGLT-2.

Metaanaliza badań porównująca PSM z DPP-4i wskazała istotnie większą skuteczność PSM wyrażoną obniżeniem HbA1c. Co więcej, w metaanalizie obejmującej 8 badań oceniających zmiany HbA1c pod wpływem leczenia PSM i inhibitorami DPP-4 w 26. lub 52. tygodniu do 104 tygodni terapii PSM w porównaniu z inhibitorami DPP-4 dłużej wykazywały skuteczność terapii przeciwhiperglikemicznej, wyrażoną mniejszym przyrostem HbA1c. Różnica wynosiła 0,16% (95% CI 0,21–0,11; p < 0,001). W badaniu GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: a Comparative Effectiveness) oceniono wpływ na kontrolę glikemii 4 klas leków, tj. PSM, inhibitorów DPP-4, agonistów receptora dla GLP-1 oraz insuliny bazowej, dodanych do metforminy po 4 latach od rozpoznania cukrzycy typu 2.

Dwuletnią skuteczność terapii przeciwhiperglikemicznej glimepirydu i empagliflozyny dodanych do metforminy oceniono w grupie 1549 chorych na cukrzycę typu 2, stwierdzając istotną przewagę empagliflozyny. W badaniu porównującym glipizyd z dapagliflozyną po 4 latach terapii redukcja HbA1c była istotnie większa w grupie leczonej dapagliflozyną. Nie ma badań porównujących gliklazyd z flozyną.

PSM a masa ciała

Pochodnym sulfonylomocznika – jako klasie leków – przypisywany jest negatywny wpływ na masę ciała. Stosowane w monoterapii powodują przyrost masy ciała 1,5–2,5 kg (tab. 3).

PSM a ryzyko hipoglikemii

PSM, zwiększając sekrecję insuliny, mogą wywołać hipoglikemię. W porównaniu z innymi grupami leków przeciwhiperglikemicznych, z wyjątkiem insulin, ich stosowanie w terapii wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii. Hipoglikemia jest niepożądanym powikłaniem terapii. Ciężka hipoglikemia stanowi bezpośrednie zagrożenie życia. W badaniu ACCORD i VADT intensywne leczenie z dążeniem do HbA1c < 6% wiązało się ze wzrostem ryzyka ciężkiej hipoglikemii i dotyczyło odpowiednio 16% i 21% pacjentów. Zdecydowanie mniej epizodów ciężkiej hipoglikemii odnotowano w badaniu ADVANCE. W ramieniu pacjentów intensywnie leczonych z docelową HbA1c < 6,5% stwierdzono zaledwie 2,7% epizodów ciężkiej hipoglikemii.

Ryzyko hipoglikemii nie jest takie samo dla wszystkich PSM. Decydują o nim m.in. profil farmakologiczny, siła i odwracalność wiązania z receptorem SUR1 oraz droga eliminacji. Ryzyko hipoglikemii spada  w kolejności: glibenklamid > glimepiryd > glipizyd > glikwidon > gliklazyd. Glibenklamid i glimepiryd mają długi czas działania i aktywne metabolity, co zwiększa ryzyko hipoglikemii. W kilku metaanalizach oceniono ryzyko hipoglikemii poszczególnych PSM. Największe ryzyko hipoglikemii związane było ze stosowaniem glibeklamidu w porównaniu z innymi PSM – 1,4 razy większe w odniesieniu do jakiejkolwiek hipoglikemii i 4,7 razy większe w odniesieniu do epizodów ciężkiej hipoglikemii.

W kolejnej metaanalizie ryzyko hipoglikemii przy stosowaniu w terapii gliklazydu było istotnie niższe w porównaniu z glimepirydem (OR 0,40; 95% CI 0,13–1,27), glibeklamidem  (OR 0,21; 95% CI 0,03–1,48) i glipizydem (OR 0,22; 95% CI 0,05–0,96). Spośród leczonych PSM co 10. pacjent doświadcza hipoglikemii, ale zaledwie 1 na 100 leczonych gliklazydem. Wskaźnik ciężkiej hipoglikemii dla jakiejkolwiek PSM wynosi 0,8% (95% CI 0,5–1,3%) w porównaniu z gliklazydem 0,1% (95% CI 0–0,7%). Ryzyko hipoglikemii dla gliklazydu jest o prawie połowę mniejsze niż dla innych PSM. W badaniu GUIDE porównującym glimepiryd z gliklazydem MR przy podobnym efekcie obniżenia HbA1c ryzyko hipoglikemii było o połowę mniejsze w grupie leczonej gliklazydem MR.

Przegląd systematyczny randomizowanych badań klinicznych trwających 12–52 tygodni, w których interwencja polegała na dołączeniu do metforminy drugiego doustnego leku przeciwhiperglikemicznego w celu poprawy wyrównania glikemii u chorych na cukrzycę typu 2, wyraźnie wskazał, że ryzyko hipoglikemii dla gliklazydu jest istotnie mniejsze niż dla innych PSM.

W metaanalizie 12 badań z udziałem 11 000 chorych na cukrzycę typu 2, porównującej leczenie inhibitorami DPP-4 lub PSM, wykazano słabszy efekt przeciwhiperglikemiczny gliptyn, ale istotnie mniejsze ryzyko hipoglikemii.

Ryzyko hipoglikemii dla PSM wzrasta przy współistnieniu niewydolności nerek. Dotyczy to szczególnie glibenklamidu i glimepirydu. Przy niewydolności nerek I eGFR 30–60 ml/min/1,73 m^2 zalecana jest redukcja dawki leku. Zalecenia zmniejszenia dawki PSM nie dotyczą glipizydu i gliklazydu.

PSM a cukrzycowa choroba nerek

W badaniu ADVANCE wykazano, że intensywne leczenie przeciwhiperglikemiczne z zastosowaniem gliklazydu MR wiąże się ze zmniejszeniem wydalania albumin z moczem oraz z redukcją ryzyka rozwoju i progresji cukrzycowej choroby nerek. Co więcej, intensywne leczenie przeciwhiperglikemiczne z wykorzystaniem gliklazydu MR przyczyniło się do regresji albuminurii. Po 10 latach obserwacyjnej części badania ADVANCE-ON nadal stwierdzano korzyści nerkowe.

Najnowsze wytyczne ADA/EASD marginalizują PSM w odniesieniu do terapii cukrzycy typu 2 w sytuacjach, gdy niskie koszty leczenia przeciwhiperglikemicznego stanowią kluczowy czynnik dla jego indywidualizacji.

To zasadniczy czynnik definiujący schemat terapii dla wielu krajów, w tym Polski.

W niektórych krajach w zaleceniach dotyczących leczenia PSM podkreśla się różnice i niejednorodość klasy. Dania, Australia, Włochy i RPA wyróżniają gliklazyd MR jako pochodną sulfonylomocznika, dla której istnieją dowody świadczące o mniejszym ryzyku sercowo-naczyniowym, mniejszym ryzyku hipoglikemii i obojętnym wpływie na masę ciała.

Gliklazyd obok metforminy znalazł się na liście Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) leków niezbędnych do terapii cukrzycy typu 2.

Podsumowanie

Pochodne sulfonylomocznika z powodu znacznej skuteczności działania przeciwhiperglikemicznego i niskich kosztów terapii są często zalecane w leczeniu cukrzycy typu 2. Aktualne spojrzenie na leczenie cukrzycy typu 2 podkreśla znaczenie indywidualizacji terapii. Jednostkowe podejście do pacjenta stanowi klucz do sukcesu leczenia przeciwhiperglikemicznego, które powinno uwzględniać dominujący patomechanizm hiperglikemii. Pochodne sulfonylomocznika ilościowo można postrzegać jako standard terapii cukrzycy typu 2. Natomiast, podobnie jak inne leki przeciwhiperglikemiczne, powinny stanowić opcję leczenia przyczynowego. Istnieją dowody pozwalające na twierdzenie, że gliklazyd MR różni się od pozostałych PSM i nie powinny być mu przypisywane negatywne skutki klasy.

Piśmiennictwo

1. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2545-2549.

2. Andersen S.E., Christensen M.: Hypoglycaemia when adding sulphonylurea to metformin: a systematic review and network meta-analysis. Br. J. Clin. Pharmacol. 2016; 82: 1291-1302.

3. ADVANCE Collaborative Group: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2560-2572.

4. Azoulay L., Suissa S.: Sulfonylureas and the risks of cardiovascular events and death: a methodological metaregression analysis of the observational studies. Diabetes Care 2017; 40: 706-714.

5. Chan S.P., Colagiuri S.: Systematic review and meta-analysis of the efficacy and hypoglycemic safety of gliclazide versus other insulinotropic agents. Diabetes Res. Clin. Pract. 2015; 110(1): 75-81.

6. Douros A., Yin H, Yu O.H.Y. et al.: Pharmacologic differences of sulfonylureas and the risk of adverse cardiovascular and hypoglycemic events. Diabetes Care 2017; 40: 1506-1512.

7. Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H.H. et al.: Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 580-591.

8. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. et al.; TECOS Study Group: Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2015; 373: 232-242.

9. Gribble F.M., Reimann F.: Differential selectivity of insulin secretagogues: mechanisms, clinical implications, and drug interactions. J. Diabetes Complications 2003; 17(2): 11-15.

10. Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J. et al.; EXSCEL Study Group: Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2017; 377: 1228-1239.

11. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 837-853.

12. Leibel B.: An analysis of the University Group Diabetes Study Program: data results and conclusions. Can. Med. Assoc. J. 1971; 105: 292-294.

13. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. et al.; SUSTAIN-6 Investigators: Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 1834-1844.

14. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K. et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 311-322.

15. McIntosh B., Cameron C., Singh S.R. et al.: Choice of therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin and a sulphonylurea: a systematic review and mixed-treatment comparison meta-analysis. Open Med. 2012; 6(2): e62-e74.

16. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W. et al.; CANVAS Program Collaborative Group: Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2017; 377: 644-657.

17. Phung O.J., Scholle J.M., Talwar M. et al.: Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, and hypoglycemia in type 2 diabetes. JAMA 2010; 303(14): 1410-1418.

18. Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R. et al.; ELIXA Investigators: Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N. Engl. J. Med. 2015; 373: 2247-2257.

19. Schernthaner G., Grimaldi A., Di Mario U. et al.: GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur. J. Clin. Invest. 2004; 34(8): 535-542.

20. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2013; 369(14): 1317-1326.

21. Vaccaro O., Masulli M., Nicolucci A. et al.; Thiazolidinediones Or Sulfonylureas Cardiovascular Accidents Intervention Trial (TOSCA.IT) study group; Italian Diabetes Society: Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA. IT): a randomised, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(11): 887-897.

22. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. et al.; EXAMINE Investigators: Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 1327-1335.

23. Zinman B.,Wanner C., Lachin J.M. et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2015; 373: 2117-2128.

24. Zoungas S., Chalmers J., Neal B. et al.; ADVANCE-ON Collaborative Group: Follow-up of blood pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2014; 371(15): 1392-1406.

Rozdział 6 - Agoniści receptora GLP-1

Aleksandra Araszkiewicz, Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

Wstęp

U chorych na cukrzycę typu 2 wśród wielu mechanizmów prowadzących do hiperglikemii znajduje się defekt efektu inkretynowego. Zaburzenie osi jelitowo-insulinarnej związane jest z upośledzeniem sekrecji w przewodzie pokarmowym hormonów inkretynowych, tj. glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i zależnego od glukozy peptydu insulinotropowego (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide) u wielu osób otyłych z insulinoopornością i chorych na cukrzycę typu 2. W złożonej mozaice zjawisk przyczynowo-skutkowych generujących insulinooporność, hiperglikemię i cukrzycę typu 2 dysfunkcja inkretynowa stanowi ważny element, który można naprawić dzięki agonistom receptora GLP-1 (GLP-1RA).

Chorzy na cukrzycę typu 2 są obciążeni zwiększonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca, niewydolności serca oraz przedwczesnego zgonu. Cukrzyca skraca życie średnio o 5–10 lat. Na początku XXI w. nastąpił ogromny postęp w farmakoterapii cukrzycy typu 2. Agoniści receptora dla glukagonopodobnego peptydu 1 należą do grupy leków inkretynowych i działają poprzez wpływ na oś jelitowo-trzustkową. Opublikowane w ostatnich latach wyniki dużych randomizowanych badań klinicznych przyczyniły się do zmiany zaleceń w leczeniu cukrzycy typu 2 w Polsce i za granicą, uczyniły agonistów receptora GLP-1 lekami z wyboru dołączanymi do metforminy u chorych z cukrzycą typu 2 z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego o podłożu miażdżycowym. Korzystne działanie tej grupy leków związane jest z efektem plejotropowym. Dodatkowe konsekwencje ich stosowania w postaci redukcji masy ciała zostały wykorzystane również u osób bez cukrzycy.

Budowa, dostępne cząsteczki

Agoniści receptora GLP-1 to analogi ludzkiego GLP-1, w których modyfikacja aminokwasów uniemożliwia degradację cząsteczki przez dipeptydylopeptydazę 4, lub syntetyczne formy białka eksendyny 4. Eksendyna 4 została wyizolowana ze śliny jaszczurki północnoamerykańskiej Gila monster i wykazuje 53-procentową homologię do natywnego GLP-1. Według zaproponowanego podziału analogów GLP-1, w zależności od czasu działania, wyróżnia się analogi pierwszej generacji podawane kilka razy dziennie (eksenatyd), drugiej generacji stosowane raz na dobę (liraglutyd, liksysenatyd) oraz trzeciej generacji, które można podawać raz na tydzień (dulaglutyd, semaglutyd i albiglutyd) (ryc. 1).

W kwietniu 2005 r. do sprzedaży w Stanach Zjednoczonych został wprowadzony eksenatyd, a w lipcu 2009 r. Europejska Agencja Leków (EMEA, European Medicines Agency) dopuściła stosowanie liraglutydu – pierwszego w pełni syntetycznego analogu GLP-1. W kolejnych latach w lecznictwie znalazły zastosowanie: liksysenatyd, dulaglutyd i albiglutyd.

Poszczególne cząsteczki różnią się budową, tolerancją, skutecznością działania oraz immunogennością. Związki oparte na eksendynie 4 powodują generację większej liczby przeciwciał niż analogi ludzkiego GLP-1, co może osłabiać ich działanie.

Eksenatyd jest syntetyczną pochodną eksendyny 4 i pierwszym agonistą receptora GLP-1 zarejestrowanym do leczenia cukrzycy typu 2. Jego homologia w stosunku do ludzkiego GLP-1 wynosi 53%. Działa 5–7 h, a szczyt jego działania obserwujemy między godziną drugą a trzecią. Podawany jest podskórnie 2 razy dziennie w dawce 5 lub 10 µg. Dodanie do cząsteczki kwasu węglowego pozwoliło na podawanie leku raz w tygodniu jako eksenatyd LAR.

Liksysenatyd jest również pochodną eksendyny 4, ale o zmodyfikowanej budowie poprzez dodanie lizyny do końca węglowego łańcucha białkowego. Homologia wynosi 50%, a okres półtrwania 2–3 h. Podawany jest raz dziennie w dawce 20 µg.

Liraglutyd to pierwsza pochodna ludzkiego GLP-1 o 97-procentowej homologii w stosunku do natywnej cząsteczki. Modyfikacja cząsteczki polega na zamianie lizyny argininą w pozycji 34 oraz dołączeniu 16-węglowego kwasu tłuszczowego w pozycji 26 do glutaminy. Dzięki tym strukturalnym modyfikacjom liraglutyd, nie tracąc powinowactwa do receptora dla GLP-1,

staje się oporny na inaktywację przez DPP-4 oraz łączy się odwracalnie w krwiobiegu z albuminami. Okres półtrwania wynosi 13 h. Nie jest wydalany przez nerki. Liraglutyd podaje się raz dziennie w dawkach stopniowo zwiększanych, w zależności od tolerancji, od 0,6 mg do 1,8 mg na dobę.

Dulaglutyd zbudowany jest z 2 identycznych cząsteczek analogu GLP-1, połączonych zmodyfikowanym fragmentem łańcucha ciężkiego immunoglobuliny G (IgG). W samej cząsteczce analogu usunięto alaninę w pozycji 8. i zastąpiono ją glicyną, zastąpiono glicynę w pozycji 22. kwasem glutaminowym, a argininę glicyną w pozycji 36. Wszystkie te modyfikacje powodują, iż cząsteczka jest rozpuszczalna, o zmniejszonej immunogenności, oporna na degradację przez DPP-4, o czasie półtrwania wynoszącym 5 dni. Homologia wynosi 90%. Typowa dawka to 1,5 mg podawana raz w tygodniu.

Albiglutyd jest dimerem cząsteczek rekombinowanego GLP-1 połączonym z albuminą ludzką. Zamiana alaniny na glicynę wydłuża czas działania albiglutydu i pozwala na podawanie raz w tygodniu w dawce 30 mg. Homologia wynosi 97%. Albiglutyd nie przechodzi przez barierę krew–mózg, co się wiąże z mniejszymi działaniami niepożądanymi, ale też z mniejszym wpływem leku na redukcję masy ciała.

Semaglutyd zmodyfikowany jest w sposób podobny do liraglutydu przez substytucję lizyny 34 przez argininę i dodanie przy lizynie 26, przez większy niż w liraglutydzie łącznikowy fragment zmodyfikowanego kwasu glutaminowego, 18-węglowego łańcucha kwasu tłuszczowego. Glicyna w pozycji ósmej jest zastąpiona resztą kwasu aminoizomasłowego. Okres półtrwania wynoszący 7 dni pozwala na podawanie podskórnie raz w tygodniu.

W badaniach klinicznych jest też cząsteczka doustna.

Mechanizm działania

Leki z grupy agonistów receptora GLP-1 wykorzystują naturalny mechanizm zwiększenia wydzielania insuliny przez komórki β trzustki w odpowiedzi na spożyty posiłek, czyli efekt inkretynowy. Fizjologicznie inkretyny, a więc GLP-1 i GIP (zależny od glukozy peptyd insulinotropowy, historyczna nazwa – żołądkowy peptyd hamujący), będące hormonami przewodu pokarmowego, wydzielane są w jelicie cienkim, przez komórki L, pod wpływem spożytego posiłku. Zwiększają one wydzielanie insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy, hamują wydzielanie glukagonu oraz spowalniają opróżnianie żołądka. Uważa się, że poposiłkowe wydzielanie insuliny w 50–70% zależne jest od działania GLP-1 i GIP. Fizjologicznie czas działania tych hormonów jest krótki (1–2 min), gdyż ulegają one degradacji przez dipeptydylopeptydazę 4 (DPP-4). W cukrzycy typu 2 dochodzi do upośledzenia efektu inkretynowego. Obserwowane są z jednej strony deficyt produkcji inkretyn, a z drugiej – oporność komórek β na endogenne GLP-1 i GIP. Stąd zasadność odwracania tej patologii prowadzącej do hiperglikemii. Syntetyczne analogi glukagonopodobnego petydu 1 nie ulegają rozkładowi przez DPP-4 i po związaniu się z receptorem GLP-1 naśladują jego fizjologiczne działanie.

Receptory GLP-1 (GLP1R) ulegają ekspresji w komórkach β trzustki. Aktywowany GLP1R stymuluje szlak cyklazy adenylowej, co powoduje zwiększoną syntezę insuliny i jej uwalnianie. Receptory GLP-1 znajdują się również w mózgu, płucach, śródbłonku, nerkach oraz sercu.

Agoniści receptora GLP-1 prowadzą do redukcji glikemii zarówno na czczo, jak i poposiłkowych. Ich działanie nie wiąże się ze wzrostem ryzyka hipoglikemii. Leki te wpływają również na poprawę profilu lipidowego oraz prowadzą do redukcji ciśnienia tętniczego krwi. Wykazano korzystny wpływ analogów GLP-1 na poprawę funkcji śródbłonka, rozszerzenie naczyń, a także zmniejszenie adhezji makrofagów do blaszki miażdżycowej. To szerokie korzystne działanie leków nazywane jest efektem plejotropowym (ryc. 2). Ponadto agoniści receptora GLP-1 opóźniają opróżnianie żołądka i wywierają działanie ośrodkowe – hamują łaknienie. W tym mechanizmie terapia ta związana jest z redukcją masy ciała (tab. 1). Długoletnie doniesienia w obserwacjach retrospektywnych wskazują, że największą poprawę glikemii można uzyskać w pierwszym roku leczenia, jednakże efekt glikemiczny utrzymuje się również później. Niestety tylko 30% pacjentów kontynuuje terapię analogami GLP-1 po 4 latach.

Agoniści receptora GLP-1 w zaleceniach diabetologicznych

Agoniści receptora GLP-1 są lekami zalecanymi w leczeniu cukrzycy typu 2 według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą (EASD, European Association for the Study of Diabetes), Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA, American Diabetes Association) oraz Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) na wczesnym etapie jako dołączenie do metforminy, ale także na kolejnych etapach. To również leki wskazane w połączeniu z insulinoterapią. Dostępne są preparaty złożone zawierające analog długo działający insuliny i agonistę receptora GLP-1 pozwalające w jednym wstrzyknięciu zawrzeć 2 składowe terapii przeciwhiperglikemicznej. Od roku 2018 w zaleceniach EASD i ADA leki te stanowią terapię z wyboru jako dołączenie do metforminy, gdy rozpoznajemy u pacjenta chorobę układu sercowo-naczyniowego o podłożu miażdżycowym. Są również lekami mającymi wysoką pozycję u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek oraz u takich chorych, u których redukcja masy ciała jest naszym priorytetem. Leki te również jako terapia iniekcyjna powinny być zastosowane u chorych z wartościami hemoglobiny glikowanej (HbA1c) przekraczającymi 10%. Ze względu na bardzo niskie ryzyko hipoglikemii agonistów receptora GLP-1 zaleca się także u tych pacjentów, u których minimalizacja ryzyka wystąpienia hipoglikemii jest priorytetem terapii przeciwhiperglikemicznej.

Agoniści receptora GLP-1 a wskaźniki kontroli metabolicznej cukrzycy

Korzystny wpływ na wskaźniki kontroli metabolicznej jest efektem klasy agonistów receptora GLP-1. Zarówno randomizowane badania kliniczne, jak i dane z rejestrów tzw. real-world, badań obserwacyjnych i licznych metaanaliz wskazują na korzystny wpływ agonistów receptora GLP-1 na kontrolę glikemii. Redukcja wartości HbA1c w efekcie terapii agonistą receptora GLP-1 w większości badań mieściła się w przedziale 0,9–1,6%. Obserwowano korzystny wpływ na metabolizm lipidów, a mianowicie obniżenie stężenia w surowicy triglicerydów, frakcji LDL cholesterolu, frakcji nie-HDL cholesterolu. Agoniści receptora GLP-1 korzystnie wpływają także na ciśnienie tętnicze krwi. Zbiorcze analizy wskazują na obniżenie skurczowego ciśnienia krwi o 3–4 mmHg i rozkurczowego 0,7–1,8 mmHg. Opisywane leki ułatwiają redukcję masy ciała. Efekt ten zależy od własności osobniczych oraz rodzaju agonisty receptora GLP-1. Uogólniając efekt redukcji masy ciała dla klasy, wskazywane najczęściej wartości mieszczą się w przedziale 2–5 kg w terapii przewlekłej. Największa redukcja masy ciała notowana jest w pierwszych 12 tygodniach terapii. Opisując efekt odchudzający wskaźnikiem masy ciała BMI, terapia agonistą receptora GLP-1 pozwala na zmniejszenie BMI od 1–2 kg/m^2.

Agoniści receptora GLP-1 a powikłania mikronaczyniowe cukrzycy

Badania oceniające terapię liraglutydem, semaglutydem i dulaglutydem wskazują na zmniejszenie częstości występowania i progresji przewlekłej choroby nerek u chorych na cukrzycę (badania odpowiednio: LEADER, SUSTAIN, REWIND). Może być to efekt redukcji glikemii, ale też bezpośredni wpływ nefroprotekcyjny. Natomiast zaskakująco wzrosła częstość progresji retinopatii podczas leczenia semaglutydem. Wyniki były tym bardziej nieoczekiwane, iż w badaniach eksperymentalnych wskazywano na ochronne działanie analogów GLP-1 na komórki siatkówki. Prawdopodobnie efekt ten był związany z gwałtowanym obniżeniem glikemii uzyskanym w badaniu SUSTAIN-6, co mogło wpłynąć na progresję retinopatii. Przeprowadzono metaanalizy dostępnych badań z analogami GLP-1 pod kątem ich wpływu na mikroangiopatię cukrzycową. Łącznie nie obserwowano zwiększonego ryzyka retinopatii w porównaniu z innymi lekami przeciwhiperglikemicznymi. W oddzielnych analizach leczenie semaglutydem takie ryzyko zwiększało, podczas gdy liraglutyd istotnie je zmniejszał. Dla cukrzycowej choroby nerek metaanaliza potwierdziła istotną redukcję występowania o 26% w porównaniu z placebo, natomiast nie obserwowano takiej różnicy dla porównania z innymi lekami. Należy podkreślić, iż w wielu badaniach powikłania mikroangiopatyczne nie były w ogóle raportowane, co może mieć znaczenie dla wyciągania ogólnych wniosków.

Agoniści receptora GLP-1 a ryzyko sercowo-naczyniowe

Wyniki badań eksperymentalnych u zwierząt i ludzi wskazują na korzystne działanie naczyniowe agonistów receptora GLP-1, w tym na układ sercowo-naczyniowy. Obserwowano zwiększenie produkcji tlenku azotu w kardiomiocytach. Wyniki badań nad liraglutydem wskazują na zahamowanie progresji miażdżycy u myszy, a także korzystny wpływ na kompleks intima-media (IMT, intima-media thickness) u pacjentów z cukrzycą typu 2. Leczenie analogami GLP-1 poprawiało funkcję mięśnia sercowego i frakcję wyrzutową. Dodatkowo wyniki ostatnich badań wskazują na neuroprotekcyjne działanie leków z tej grupy. Obserwowano zmniejszenie uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego po przejściowym niedokrwieniu mózgu u szczurów w przypadku podania eksenatydu. Jednymi z prawdopodobnych mechanizmów takiego działania są zwiększenie produkcji naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF, vascular endothelial growth factor), a także wpływ antyoksydacyjny. W randomizowanych badaniach klinicznych wykazano korzystny wpływ agonistów receptora GLP-2 na układ sercowo-naczyniowy i redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2 (tab. 2).

Cukrzyca jest czynnikiem ryzyka niewydolności serca i hospitalizacji z jej powodu. Dysfunkcję lewej komory rozpoznaje się znacząco częściej u osób z cukrzycą. Wpływ leków przeciwhiperglikemicznych na niewydolność serca był przez lata kontrowersyjny. Wyniki badania SAVOR-TIMI 53 zwróciły uwagę na zwiększoną częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca podczas leczenia saksagliptyną. Pozostałe badania z inhibitorami DPP-4, a także przeprowadzone metaanalizy takiego wpływu nie potwierdziły. Jednakże te niekorzystne wyniki wskazały na konieczność poszukiwania ich przyczyn oraz przedstawiania niewydolności serca jako punktu końcowego w badaniach klinicznych. Dopiero w badaniach z zastosowaniem inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2)

jednoznacznie wykazano zmniejszenie głównych punktów końcowych, przede wszystkim śmiertelności, ale też hospitalizacji z powodu niewydolności serca. W ostatnich latach nastąpił znaczący postęp w poznaniu molekularnych mechanizmów wpływu agonistów GLP-1 na miokardium. Zarówno badania in vitro, jak i eksperymentalne na zwierzętach, a następnie badania kliniczne wskazują, iż analogi GLP-1 mają korzystne działanie sercowo-naczyniowe. Pozwoliło to sądzić, iż również to korzystne działanie może się odnosić do ryzyka rozwoju niewydolności serca. Jest ono opisane na dużej grupie chorych, w metaanalizie 20 badań opublikowanej przez Li L. i wsp w 2016 r. Ryzyko rozwoju niewydolności serca jest mniejsze dla agonistów receptora GLP-1 o 38%. W badaniach bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego nie obserwowano zwiększonej częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca dla analogów GLP-1, potwierdzając ich bezpieczeństwo. Natomiast u chorych z rozpoznaną niewydolnością serca wyniki badań nie są już tak jednoznaczne. Nieznaczną poprawę frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, left ventricular ejection fraction) uzyskano podczas krótkotrwałych wlewów dożylnych analogów GLP-1 u chorych z LVEF < 40%. Nie obserwowano poprawy stężenia mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP, brain natriuretic peptide).

Działania niepożądane agonistów receptora GLP-1

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania analogów GLP-1 są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obejmujące: nudności, wymioty, biegunki, bóle brzucha. Jednakże z upływem czasu, w ciągu pierwszych tygodni leczenia, u większości pacjentów działania te ustępują. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego są dawkozależne, większe ryzyko ich wystąpienia związane jest z większą dawką leku.

Stosowanie analogów GLP-1 wiąże się z nieznacznym przyspieszeniem akcji serca o 2–5 uderzeń na minutę. Jest to spowodowane prawdopodobnie bezpośrednim efektem inotropowym leków, ale też może być odpowiedzią na rozszerzenie naczyń.

Ze względu na przewlekłą stymulację receptorów dla GLP-1 długo istniały obawy o możliwość zwiększonego ryzyka ostrego zapalenia trzustki lub nowotworów trzustki w związku z terapią agonistami receptora GLP-1. Takie dane były zgłaszane w badaniach kohortowych i typu case-control. Jednocześnie należy pamiętać, iż ostre zapalenie trzustki w badaniach klinicznych było zdarzeniem stosunkowo rzadkim, stąd wyniki porównań opierających się na pojedynczych przypadkach należy interpretować z ostrożnością. Jednakże przeprowadzone w 2017 i 2018 r. analizy statystyczne wykazały, iż stosowanie leków inkretynowych w porównaniu ze stosowaniem równocześnie co najmniej 2 innych leków przeciwhiperglikemicznych nie wiąże się z podwyższonym ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Wydaje się, że ostatecznym zakończeniem tej dyskusji jest łączna analiza danych z badań bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego analogów GLP-1, która nie wskazuje na zwiększone ryzyko ostrego zapalenia trzustki. Pojawiły się natomiast doniesienia o zwiększonym ryzyku kamicy pęcherzyka żółciowego, które wymagają dalszej weryfikacji.

Badania przedkliniczne na zwierzętach wykazały, że analogi GLP-1 (albiglutyd, dulaglutyd) wpływają toksycznie na rozwój zarodków i płodów, powodując zaburzenie rozwoju układu szkieletowego i zwiększenie liczby poronień. Ze względu na te negatywne dane przedkliniczne oraz brak informacji na temat wpływu analogów GLP-1 na przebieg ciąży u kobiet nie zaleca się stosowania analogów GLP-1 u kobiet w wieku reprodukcyjnym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji.

Agoniści receptora GLP-1 a otyłość

Jedną z największych korzyści w stosowaniu agonistów receptora GLP-1 jest redukcja masy ciała. Mechanizmy takiego działania obejmują zmniejszenie opróżniania żołądka oraz bezpośredni wpływ na podwzgórze prowadzący do hamowania apetytu. Gdy pierwszy agonista receptora GLP-1 – eksenatyd pojawił się na rynku sprzedaży, mimo że jest zarejestrowany do leczenia cukrzycy typu 2, zyskał popularność w Stanach Zjednoczonych jako skuteczny środek na odchudzanie. Publikowane wyniki metaanaliz wskazują na redukcję masy ciała o ok. 3% dla badań trwających 20–52 tygodnie. Średnio obniżenie wskaźnika BMI po 6 miesiącach leczenia analogami GLP-1 wynosi 1 kg/m^2 w porównaniu z placebo. Dane dla liraglutydu po roku leczenia wskazują na redukcję BMI o 1,2 kg/m^2. Efekt hamowania apetytu oraz redukcji masy ciała dla analogów GLP-1 jest zależny od dawki. Liraglutyd w dawce 3 mg jest zarejestrowany przez amerykańską Agencję Żywności i Leków do leczenia otyłości od 2014 r. To dawka niezarejestrowana dla leczenia cukrzycy typu 2. Średnia utrata masy ciała wynosi w badaniach 5% u 54% chorych oraz 10% u 25% pacjentów aplikujących dawkę 3 mg.

Agoniści receptora GLP-1 w zespole policystycznych jajników

Cechy zespołu policystycznych jajników obejmują insulinooporność, hiperinsulinemię, nadmierną masę ciała, nadciśnienie, dyslipidemię, hirsutyzm oraz chorobę niedokrwienną serca. Biorąc pod uwagę patogenezę (PCOS, polycystic ovary syndrome), agoniści receptora GLP-1 mogą u tych pacjentów przynieść wymierne korzyści. Opublikowane dane u pacjentów leczonych eksenatydem i liraglutydem wskazują na redukcję masy ciała, poprawę regularności miesiączkowania oraz obniżenie stężenia androgenów. U pacjentek z PCOS analogi GLP-1 działają korzystnie wraz z modyfikacją stylu życia oraz metforminą. W szczególności mogłyby być dołączane u kobiet z otyłością oraz cukrzycą lub ze stanem przedcukrzycowym.

Agoniści receptora GLP-1 a niealkoholowe stłuszczenie wątroby

Niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease) to choroba często współistniejąca z otyłością i cukrzycą typu 2, stanowiąca następstwo nadmiernej kumulacji tłuszczu w hepatocytach (ponad 5%). Może prowadzić do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby i marskości. Jest także czynnikiem zwiększającym ryzyko raka wątroby. Mechanizm działania agonistów receptora GLP-1 uzasadnia zastosowanie tych leków w terapii niealkoholowego stłuszczenia wątroby (tab. 3).

Podsumowanie

Agoniści receptora GLP-1 to leki, które otworzyły nowy rozdział w terapii cukrzycy typu 2. Są pierwszymi lekami w istotny sposób pozwalającymi na redukcję masy ciała. Ten efekt to kluczowy cel metaboliczny w terapii otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Korzyści z zastosowania agonisty receptora GLP-1 widoczne są na każdym etapie leczenia cukrzycy typu 2. Skuteczność działania związana jest z ich plejotropizmem. Są one lekami bezpiecznymi, nie niosą same w sobie ryzyka hipoglikemii. Terapia nimi należy do wysokokosztowych i dlatego brak refundacji nie pozwala wykorzystać potencjału agonistów receptora GLP-1 w leczeniu cukrzycy typu 2 w Polsce.

Piśmiennictwo

1. Araszkiewicz A., Bandurska-Stankiewicz E., Budzyński A. et al.: 2019 Guidelines on the management of diabetic patients. A position of Diabetes Poland. Clin. Diabet. 2019; 8(1): 1-95.

2. Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J. et al.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018; 61(12): 2461-2498.

3. Dicembrini I., Nreu B., Scatena A. et al.: Microvascular effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Diabetol. 2017; 54: 933-941.

4. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R. et al.: Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019; 394: 121-130.

5. Hemmer A., Maiter D., Buysschaert M., Preumont V.: Long-term effects of GLP-1 receptor agonists in type 2 diabetic patients: A retrospective real-life study in 131 patients. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews 2019; 13: 332-336.

6. Lamos E.M., Malek R., Davis S.N.: GLP-1 receptor agonists in the treatment of polycystic ovary syndrome. Expert. Rev. Clin. Pharmacol. 2017; 10(4): 401-408.

7. Li L., Li S., Liu J. et al.: Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and heart failure in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomized and observational studies. BMC Cardiovasc. Disord. 2016; 16: 91.

8. Liu Y., Tian Q., Yang J. et al.: No pancreatic safety concern following glucagon-like peptide-1 receptor agonist therapies: A pooled analysis of cardiovascular outcome trials. Diabetes Metab. Res. Rev. 2018; 34: e3061.

9. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. et al.: Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2016; 375(19): 1834-1844.

10. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K. et al.: Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2016; 375(4): 311-322.

11. Monami M., Dicembrini I., Marchionni N. et al.: Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on body weight: a meta-analysis. Exp. Diabetes Res. 2012; 2012: 672658.

12. Monami M., Nreu B., Scatena A. et al.: Safety issues with glucagon-like peptide-1 receptor agonists (pancreatitis, pancreatic cancer and cholelithiasis): Data from randomized controlled trials. Diabetes Obes. Metab. 2017; 19: 1233-1241.

13. Scheen A.J.: GLP-1 receptor agonists and heart failure in diabetes. Diabetes & Metabolism 2017; 43: S13-S19.

14. Seghieri M., Christensen A.S., Andersen A. et al.: Future perspectives on GLP-1 receptor agonist and GLP-1/glucagon receptor co-agonist in the treatment of NAFLD. Front. Endocrinol. 2018; 9: 649.

15. Sposito A., Berwanger O., de Carvalho L.S., Saraiva J.F.: CLP-1Ras in type 2 diabetes: mechanisms that underlie cardiovascular effects and overview of cardiovascular outcome data. Cardiovasc. Diabetol. 2018; 17: 157.

Rozdział 7 - Inhibitory DPP-4 (gliptyny)

Marta Olszewska, Krzysztof Schwermer, Stanisław Czekalski, Krzysztof Pawlaczyk

Hormony inkretynowe (inkretyny): GLP-1 (glukagonopodobny peptyd) i GIP (żołądkowy peptyd hamujący, inaczej zależny od glukozy peptyd insulinotropowy), to hormony jelitowe, które biorą udział w regulacji homeostazy glukozy. Fizjologicznie są wydzielane stale w niskim stężeniu podstawowym, które rośnie po przyjęciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek β trzustki w mechanizmie zależnym od stężeń glukozy we krwi oraz zmniejszają wydzielanie glukagonu, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. U osób z cukrzycą typu 2 działanie inkretyn jest zaburzone – wydzielanie GLP-1 jest istotnie zmniejszone, a efekt działania GIP jest upośledzony (patrz Mechanizm działania w rozdziale 6 Agoniści receptora GLP-1).

Gliptyny (inhibitory DPP-4) są bardzo silnymi, wybiórczymi, odwracalnymi, kompetycyjnymi inhibitorami peptydazy dipeptydylowej (DPP-4), która bierze udział w inaktywacji hormonów inkretynowych (ryc. 1). Zahamowanie DPP-4 prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP zarówno na czczo, jak i po posiłku. Prowadzi to do uwrażliwienia komórek β wysp Langerhansa na glukozę (w efekcie dochodzi do zwiększenia zależnego od glukozy wydzielania insuliny) oraz uwrażliwienia komórek α na glukozę (w rezultacie wydzielanie glukagonu jest mniejsze, dostosowane do stężenia glukozy).

Działanie inhibitorów DPP-4 nie jest identyczne z działaniem hormonów inkretynowych, gdyż nie podnoszą one stężenia insuliny po posiłku oraz nie wpływają na masę ciała, ale zachowują działanie obniżające stężenie glukagonu. Uważa się, że inhibitory DPP-4 są w większym stopniu zaangażowane w aktywację osi jelito–mózg zależnej od GLP-1, podczas gdy agoniści receptora GLP-1 działają bezpośrednio w komórkach β trzustki. Poza tym działanie gliptyn jest nieco słabsze niż analogów GLP-1, gdyż opiera się ono tylko na własnym wydzielaniu GLP-1 przez organizm pacjenta. Inhibitory DPP-4 w praktyce klinicznej leczenia cukrzycy typu 2 stosowane są od ponad 12 lat: sitagliptyna od 2006 r. w USA (w Europie od 2009 r.), wildagliptyna od 2007 r. w Europie, saksagliptyna od 2009 r. w USA (w Europie od 2011 r.), linagliptyna od 2011 r. w Europie i USA oraz alogliptyna w Europie i USA od 2013 r. Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy na czczo i po posiłku, a w konsekwencji zmniejszeniem glikemii.

Inhibitory DPP-4 wpływają również korzystnie na parametry profilu lipidowego:

- ↓ stężeń cholesterolu całkowitego

- ↓ stężenia cholesterolu frakcji LDL

- ↓ stężenia triglicerydów

- ↓ poposiłkowego stężenia lipoprotein bogatych w triglicerydy

- ↑ stężeń lipoprotein HDL w surowicy.

Gliptyny poprawiają funkcję śródbłonka, zwiększają wytwarzanie tlenku azotu, powodują spowolnienie formowania się blaszki miażdżycowej i supresję jądrowego czynnika κ aktywowanych komórek β (NFκβ, nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated β cells), co prowadzi do zmniejszenia nasilenia procesu zapalnego i wytwarzania molekuł adhezji. Jednocześnie wykazują potencjał kardioprotekcyjny podczas ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego oraz poniedokrwiennej reperfuzji, a także poprawiają czynność skurczową lewej komory serca. Dodatkowo oddziałują na:

- ↓ stężeń białka C-reaktywnego (CRP)

- ↓ aktywności inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1)

- ↓ stężenia peptydu natriuretycznego (BNP, B-type natriuretic peptide)

- ↑ stężenia adiponektyny (niezależnie od redukcji masy ciała)

- łagodne ↓ ciśnienia tętniczego ze średnią redukcją ciśnienia skurczowego o ok. 2–5 mmHg, bez wpływu na wartości ciśnienia rozkurczowego.

Zaleca się rozpoczęcie stosowania gliptyn jak najwcześniej w leczeniu cukrzycy typu 2, ponieważ w miarę upływu czasu zanika produkcja endogennej insuliny i wówczas przestają być one skuteczne. Leki z tej grupy nie wywierają działania w przypadku niskiego stężenia glukozy, tak więc w monoterapii nie powodują hipoglikemii. Od kilku lat uważa się, że inhibitory DPP-4 są przeznaczone przede wszystkim dla 3 grup chorych, do których należą:

1. Chorzy na cukrzycę typu 2 z nadwagą, którzy przyjmują już metforminę i u których leczenie to przestało być wystarczająco skuteczne. Mogą oni otrzymać jako drugi lek inhibitor DPP-4, by zapobiec dalszemu przyrostowi masy ciała, co z kolei mogłoby zostać spowodowane przez włączenie pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny.

2. Osoby, które nie tolerują metforminy. Niestety metforminy nie toleruje co 6.–7. pacjent, pojawiają się uciążliwe objawy ze strony układu pokarmowego: bóle brzucha, luźne stolce czy uczucie przykrego smaku w ustach. Dla takich chorych pierwszymi lekami z wyboru powinny być właśnie gliptyny.

3. Pacjenci, u których przede wszystkim należy unikać epizodów hipoglikemii, czyli głównie osoby w starszym wieku, gdyż ośrodkowy układ nerwowy w tej grupie chorych jest szczególnie wrażliwy na epizody neuroglikopenii. Dodatkowo organizm pacjentów w starszym wieku z reguły gorzej broni się przed samą hipoglikemią, chory może nie rozpoznać objawów rozwijającej się hipoglikemii, nie zdążyć na czas uzupełnić niedoboru cukrów. W następstwie hipoglikemii może dojść do utraty przytomności i upadku, co się wiąże z dużym ryzykiem złamań kości, hospitalizacji, a w efekcie unieruchomienia do rozwoju zapalenia płuc, choroby zakrzepowo-zatorowej czy innych ciężkich powikłań.

Ograniczenia i działania niepożądane stosowania inhibitorów DPP-4:

- skuteczność tej grupy leków jest całkowicie zależna od zachowanej czynności komórek β trzustki

- w niewydolności nerek konieczne jest zmniejszenie dawki lub odstawienie gliptyny (z wyjątkiem linagliptyny)

- nie zaleca się stosowania gliptyn u osób z niewydolnością wątroby oraz niewydolnością serca w stopniu NYHA III, a przede wszystkim NYHA IV

- bardzo rzadko wywołują pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, pemfigoid pęcherzowy

- niestety nadal wysoki koszt stosowania, ale niższy niż innych nowych grup leków przeciwcukrzycowych.

Wyniki dużego badania TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) wskazują, że pacjenci, którzy przyjmowali sitagliptynę, w ciągu 4 lat o 30% rzadziej wymagali rozpoczynania insulinoterapii niż chorzy, którzy nie otrzymywali tego leku. Dodatkowo pacjenci na wczesnym etapie insulinoterapii mogą również skorzystać na leczeniu gliptynami – uzyskują poprawę wyrównania metabolicznego choroby, przyjmując mniejsze dawki insuliny, ponadto rzadziej występują u nich epizody hipoglikemii.

Aktualnie inhibitory DPP-4 są uważane za leki obojętne pod względem ryzyka sercowo-naczyniowego – ani go nie zwiększają, ani nie zmniejszają (tab. 1).

W randomizowanym badaniu SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Record in Patients with Diabetes Mellitus – Trombolysis in Myocardial Infartion 53) z saksagliptyną u ponad 16 tys. pacjentów na cukrzycę typu 2 z dodatkowymi chorobami sercowo-naczyniowymi lub obciążonych dużym ryzykiem ich wystąpienia wykazano zwiększone ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Odnotowano brak wpływu inhibitora DPP-4 na złożony punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego oraz udar niedokrwienny mózgu). Natomiast w innych badaniach z inhibitorami DPP-4: EXAMINE (EXamination of cArdiovascular outcoMes with alogliptIN versus standard of carE in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome) z alogliptyną i TECOS z sitagliptyną nie potwierdzono zwiększonego ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca. W badaniu EXAMINE z alogliptyną wykazano, że nie zwiększa ona ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych ani liczby hospitalizacji u pacjentów w porównaniu z grupą placebo. W kolejnym badaniu, TECOS, przeprowadzonym na grupie niemal 15 tys. osób, stwierdzono, że dodanie do leczenia sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą sercowo-naczyniową nie zwiększa ryzyka występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani innych zdarzeń niepożądanych (np. ostrego zapalenia trzustki, raka trzustki). Sitagliptyna w aspekcie zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu jest lekiem neutralnym, a jednocześnie skutecznie obniża glikemię, nie obciążając układu sercowo-naczyniowego. W przeciwieństwie do saksagliptyny nie odnotowano również zwiększonej liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca. W przypadku wildagliptyny ocenianej w badaniu VIVIDD (Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes) nie raportowano częstszych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, aczkolwiek w grupie pacjentów nią leczonych odnotowano zwiększone występowanie zgonów w porównaniu z chorymi stosującymi placebo. W związku z wynikami badań dotyczących ryzyka sercowo-naczyniowego podczas stosowania gliptyn pojawiły się wątpliwości co do zwiększonej częstości występowania niewydolności serca u przyjmujących je pacjentów. Cały czas trwa dyskusja, czy wynik badania SAVOR-TIMI 53 z zastosowaniem saksagliptyny to przypadkowy efekt, który może się zdarzyć podczas analizy statystycznej, czy jednak realnie istotny problem. W celu podsumowania wyników badań przeprowadzono zarówno metaanalizy obejmujące wszystkie dostępne w badaniach gliptyny – w których wykazano, że stosowanie tych leków może powodować aż o 25% częstsze hospitalizacje z powodu niewydolności serca, jak i metaanalizę zawężoną jedynie do badań nad alogliptyną, sitagliptyną i saksagliptyną – w której udowodniono, że zwiększenie częstości niewydolności serca jest nieistotne statystycznie. W przedstawionym w 2018 r. na konferencji EASD badaniu CARMELINA (CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin) oceniono bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny stosowanej u pacjentów z cukrzycą typu 2 z chorobą sercowo-naczyniową i/lub chorobą nerek. W badaniu tym wykazano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny, bez zwiększenia ryzyka niewydolności serca.

Dodatkowo linagliptyna różni się od innych inhibitorów DPP-4 tym, że nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W przypadku saksagliptyny i wildagliptyny należy dostosować dawkę leku w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek. U pacjentów z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR, estimated glomerular filtration rate)* < 50 ml/min/1,73 m^2 zaleca się redukcję dawki wildagliptyny do 50 mg/24 h, a saksagliptyny do 2,5 mg/24 h. Nie zaleca się stosowania saksagliptyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających leczenia dializami.

Pod koniec 2018 r. w „JAMA Network Open” opublikowano metaanalizę obejmującą ponad 246,6 mln pacjentów z cukrzycą typu 2. Jednym z jej celów było porównanie inhibitorów DPP-4 i pochodnych sulfonylomocznika jako leków dodanych do metforminy u chorych wymagających intensyfikacji leczenia doustnego. We wnioskach stwierdzono taką samą skuteczność obu grup leków w obniżaniu stężenia HbA1c do wartości poniżej 7%. Jednakże działanie pochodnych sulfonylomocznika było związane z nieznacznie większym ryzykiem wystąpienia zawału serca (1,12; 95% CI 1,02–1,24) oraz schorzeń narządu wzroku (1,15; 95% CI 1,11–1,19). Badania obserwacyjne potwierdziły, że inhibitory DPP-4 odznaczają się lepszą charakterystyką i powinny być traktowane priorytetowo względem pochodnych sulfonylomocznika w sytuacji intensyfikacji terapii doustnej u chorych leczonych metforminą.

Saksagliptyna

Saksagliptyna hamuje aktywność enzymu DPP-4 przez 24 h, prowadząc do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP. Przeznaczona jest do stosowania u pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2, podawana doustnie, 5 mg raz dziennie. Korzystnie wpływa na wyrównanie metaboliczne cukrzycy poprzez obniżenie glikemii zarówno na czczo, jak i po posiłku. Podaje się ją w monoterapii, gdy stosowanie metforminy jest niemożliwe (nietolerancja lub obecność przeciwwskazań) lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym z insuliną, gdy ich stosowanie nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. Niemniej w terapii skojarzonej z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może być konieczne zmniejszenie ich dawki w celu obniżenia ryzyka hipoglikemii. Lek jest metabolizowany przede wszystkim z udziałem izoenzymu CYP3A4/5, a wydalany przez nerki i wątrobę. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u chorych z łagodnym (> 50 do ≤ 80 ml/min/1,73 m^2) lub umiarkowanym (≥ 30 ml/min/1,73 m2 do ≤ 50 ml/min/1,73 m^2) zaburzeniem funkcji filtracyjnej nerek ani łagodnym albo umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. W istotnym uszkodzeniu nerek (< 30 ml/min/1,73 m^2) konieczna jest redukcja dawki do 2,5 mg raz dziennie. Nie zaleca się stosowania saksagliptyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub schyłkową niewydolnością nerek wymagającą leczenia nerkozastępczego. Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w jego trakcie należy kontrolować czynność nerek. Saksagliptyna i jej główny metabolit mogą być usunięte za pomocą hemodializy (23% dawki przez 4 h). Należy pamiętać, aby stosować ją ostrożnie u chorych z rozpoznaną niewydolnością serca – dotychczasowe doświadczenie jest ograniczone, nie ustalono jeszcze związku przyczynowo-

-skutkowego między stosowaniem saksagliptyny a koniecznością hospitalizacji z powodu niewydolności serca, jednak pacjentów należy informować o konieczności zgłaszania wystąpienia objawów niewydolności serca.

Sitagliptyna

Sitagliptyna przeznaczona jest do leczenia cukrzycy typu 2 u osób dorosłych. Stosuje się ją doustnie, 100 mg raz dziennie, niezależnie od posiłków, w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z:

- metforminą

- pochodną sulfonylomocznika

- agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów γ (PPARγ, peroxisome proliferator-activated receptor γ) (pochodną tiazolidynodionu)

- metforminą i pochodną sulfonylomocznika

- agonistą receptora PPARγ i metforminą

- jako leczenie uzupełniające w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez niej), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

Sitagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, tylko 13% wydala się z kałem. Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie jego trwania należy ocenić czynność nerek, a dawkowanie dostosować w zależności od wartości eGFR*. U chorych z łagodnym zaburzeniem czynności nerek nie jest wymagana modyfikacja dawki. W umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek (30–50 ml/min/1,73 m^2) wskazana jest redukcja dawki o połowę, do 50 mg raz dziennie. U chorych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającą stosowania hemodializ dawka dzienna powinna wynosić 25 mg. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku lub z łagodnym albo umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Hemodializa usuwa powoli sitagliptynę z krążenia (13,5% dawki w ciągu 3–4 h hemodializy), w razie potrzeby można rozważyć przeprowadzenie przedłużonej hemodializy. Brak danych co do skuteczności dializy otrzewnowej w usuwaniu sitagliptyny z ustroju. Wykazano także, że sitagliptyna hamuje lipoproteiny wydzielane w jelitach, co przynajmniej częściowo może tłumaczyć zmniejszenie lipemii poposiłkowej podczas stosowania tej gliptyny.

Wildagliptyna

Wildagliptyna przeznaczona jest do leczenia cukrzycy typu 2 u osób dorosłych. Stosuje się ją w monoterapii (50 mg 2 razy dziennie, rano i wieczorem) lub w leczeniu skojarzonym (z pochodną sulfonylomocznika: 50 mg raz dziennie, rano). Nie zaleca się podawania dawek > 100 mg/24 h. Wydalanie odbywa się głównie przez nerki (85%), w tym 23% dawki w postaci niezmienionej. Z kałem wydala się jedynie 15% podanej dawki. Nie ma konieczności dostosowania dawki u chorych w podeszłym wieku lub z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m^2), a u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek albo ze schyłkową niewydolnością nerek zaleca się redukcję dawki do 50 mg raz dziennie. Leku nie należy stosować u chorych z zaburzeniami czynności wątroby, a w trakcie leczenia konieczne jest kontrolowanie stężenia transaminaz co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie okresowo. Przeciwwskazane jest rozpoczynanie leczenia u chorych z wyjściową aktywnością ALT i AST > 3-krotnie przekraczającą górną granicę normy. Nie zaleca się stosowania leku u chorych z niewydolnością serca klasy IV według NYHA. W razie podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie wildagliptyny i innych leków mogących być jego przyczyną. U chorych otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika istnieje ryzyko wystąpienia hipoglikemii; należy wtedy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika.

W odniesieniu do skuteczności wildagliptyny, w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika, analiza wyników badań obserwacyjnych w zestawieniu z wynikami badań z randomizacją wykazała, że efektywność pochodnych sulfonylomocznika w codziennej praktyce (oceniano w badaniach obserwacyjnych) była mniejsza niż w badaniach z randomizacją, podczas gdy wildagliptyna zachowała swoją skuteczność hipoglikemizującą.

Linagliptyna

Lek przeznaczony jest do leczenia cukrzycy typu 2 u osób dorosłych. Linagliptyna jest jedynym inhibitorem DPP-4, którego dawkowanie jest niezależne od funkcji nerek. W odróżnieniu od innych gliptyn wydalana jest przez nerki jedynie w 5%. Cechuje ją jednakowa dawka dla wszystkich: 5 mg raz dziennie, oraz możliwość przyjmowania niezależnie od posiłków, a także brak konieczności dodatkowego monitorowania czynności nerek i wątroby w czasie terapii. Podczas leczenia istnieje niewielkie ryzyko pojawienia się hipoglikemii (w badaniach klinicznych, w monoterapii albo leczeniu skojarzonym z metforminą częstość występowania hipoglikemii była podobna do tej w grupie chorych otrzymujących placebo), szczególnie w przypadku leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika (należy rozważyć zmniejszenie jej dawki). Ok. 85% dawki leku jest wydalane w ciągu 4 dni od doustnego podania (80% z kałem, 5% z moczem). Linagliptynę stosuje się w cukrzycy typu 2 w monoterapii, w skojarzeniu z metforminą, w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika lub w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez niej), kiedy stosowane dotąd leczenie wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie jest wystarczające do uzyskania odpowiedniej kontroli glikemii. Stosowanie linagliptyny może być także przyczyną ostrego, utrzymującego się bólu stawów, z tego względu w razie konieczności lek należy odstawić. Brak klinicznie istotnych interakcji lekowych, m.in. z metforminą, simwastatyną, warfaryną.

W badaniu CARMELINA potwierdzono korzystny profil długofalowego bezpieczeństwa nerkowego podczas stosowania linagliptyny. Natomiast w badaniu Gallwitza oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny i glimepirydu u chorych na cukrzycę typu 2 z niedostateczną kontrolą glikemii w trakcie leczenia metforminą. W badaniu tym wykazano, iż przy zbliżonej skuteczności w zakresie redukcji HbA1c stosowanie linagliptyny w porównaniu z glimepirydem było związane ze statystycznie istotnym, 4,8 razy niższym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii oraz istotnym zmniejszeniem względnym masy ciała o 2,7 kg. W badaniu CAROLINA (CARdiovascular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes) wzięli udział pacjenci z wczesną postacią cukrzycy typu 2 z grupy podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Głównym celem badania CAROLINA było określenie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego linagliptyny w porównaniu z glimepirydem. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowany jako wykazanie co najmniej równoważności linagliptyny w porównaniu z glimepirydem w zakresie czasu do pierwszego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3P-MACE). Porównując skuteczność w zakresie redukcji HbA1c, linagliptyna wykazała taką samą skuteczność jak glimepiryd. Natomiast ryzyko wystąpienia hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych linagliptyną jest aż o 77% mniejsze niż podczas stosowania glimepirydu, a dodatkowo w tej grupie pacjentów odnotowano redukcję masy ciała (w porównaniu z glimepirydem różnica 1,5 kg). Badanie CAROLINA wraz z badaniem CARMELINA dostarczają nowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa linagliptyny w dużej grupie pacjentów z cukrzycą typu 2.

W aktualnych zaleceniach współczesnej farmakoterapii cukrzycy typu 2 według stanowiska Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA, The American Diabetes Association)/Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą (EASD, European Association for the Study of Diabetes) 2019 oraz Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) 2020 u chorych bez choroby sercowo-naczyniowej i przewlekłej choroby nerek wybór leków jest szeroki:

- jeżeli najważniejsze jest zminimalizowanie ryzyka hipoglikemii – preferuje się dołączenie do metforminy jednego z następujących leków: inhibitora DPP-4, agonisty receptora GLP-1, inhibitora SGLT-2 lub pochodnej tiazolidynodionu (glitazonu)

- jeżeli w ocenie lekarza i chorego najistotniejsze jest zminimalizowanie ryzyka przyrostu masy ciała lub jej zmniejszenie – preferuje się dołączenie do metforminy agonisty receptora GLP-1 lub inhibitora SGLT-2; tylko leki z tych grup wykazują działanie sprzyjające redukcji masy ciała. Jeśli zastosowanie leku z którejkolwiek z tych 2 grup jest niemożliwe, kolejną opcję terapeutyczną stanowi inhibitor DPP-4.

Podsumowanie

Stosowanie inhibitorów DPP-4 nie tylko pozwala skutecznie leczyć chorych bez ryzyka wywołania hipoglikemii, ale też może odsunąć w czasie konieczność rozpoczynania insulinoterapii. Po upływie ok. 5 lat stosowania inhibitora DPP-4 (w skojarzeniu z metforminą) o 20–30% mniej chorych wymaga insulinoterapii w porównaniu z chorymi leczonymi metforminą i pochodną sulfonylomocznika.

Inhibitory DPP-4 mają neutralny wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe (brak wpływu na częstość wystąpienia zawału serca, udaru mózgu oraz zgonów wynikających z chorób układu krążenia), jedynie w przypadku saksagliptyny stwierdzono niewielki wzrost ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Nie odnotowano żadnych niepokojących działań sitagliptyny, a przede wszystkim linagliptyny, obecnie uważa się je więc za całkowicie bezpieczne pod względem kardiologicznym.

Z uwagi na małe ryzyko hipoglikemii i przyrostu masy ciała w większości krajów europejskich inhibitory DPP-4 stały się w ostatniej dekadzie lekami dołączanymi do metforminy w pierwszej kolejności (jako drugi lek przeciwcukrzycowy) i zastępują one na tym miejscu pochodne sulfonylomocznika.

W chwili rozpoczynania insulinoterapii można bezpiecznie kontynuować leczenie inhibitorami DPP-4.

Piśmiennictwo

1. Araszkiewicz A., Bandurska-Stankiewicz E., Budzyński A. et al.: 2019 Guidelines on the management of diabetic patients. A position of Diabetes Poland. Clin. Diabet. 2019; 8(1): 1-95.

2. Bhatt D.L., Cavender M.A.: Do dipeptidyl peptidase-4 inhibitors increase the risk of heart failure? JACC Heart Fail. 2014; 2: 583-585.

3. Bianchi C., Miccoli R., Daniele G. et al.: Is there evidence that oral hypoglycemic agents reduce cardiovascular morbidity/mortality? Yes. Diabetes Care 2009; 32(supl. 2): S342-348.

4. Cernea S., Raz I.: Therapy in the early stage: incretins. Diabetes Care 2011; 34(supl. 2): S264-271.

5. Chilton R., Wyatt J., Nandish S. et al.: Cardiovascular comorbidities of type 2 diabetes mellitus: defining the potential of glucagonlike peptide1-based therapies. Am. J. Med. 2011; 124(1 supl.): S35-53.

6. Gallwitz B., Rosenstock J., Rauch T. et al.: 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2012; 380(9840): 475-483.

7. Gantz I., Chen M., Suryawanshi S. et al.: A randomized, placebo-controlled study of the cardiovascular safety of the once-weekly DPP-4 inhibitor omarigliptin in patients with type 2 diabetes mellitus. Cardiovasc. Diabetol. 2017; 16: 112.

8. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. et al.: Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2015; 373: 232-242.

9. Laakso M., Rosenstock J., Groop P.H. et al.: Treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin or placebo followed by glimepiride in patients with type 2 diabetes with moderate to severe renal impairment: A 52-week, randomized, double-blind clinical trial. Diabetes Care 2015; 38: e15-17.

10. McMurray J.J.V., Ponikowski P., Bolli G.B. et al.: Effects of vildagliptin on ventricular function in patients with type 2 diabetes mellitus and heart failure: A randomized placebo controlled trial. JACC Heart Fail. 2018; 6: 8-17.

11. Rosenstock J., Perkovic V., Johansen O.E. et al.; CARMELINA Investigators: Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019; 321(1): 69-79.

12. Scheen A.J.: Cardiovascular safety of DPP-4 inhibitors compared with sulphonylureas: Results of randomized controlled trials and observational studies. Diabetes Metab. 2018; 44(5): 386-392.

13. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al.: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 1317-1326.

14. Vashisht R., Jung K., Schuler A. et al.: Association of Hemoglobin A1c Levels With Use of Sulfonylureas, Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors, and Thiazolidinediones in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin: Analysis From the Observational Health Data Sciences and Informatics Initiative. JAMA Netw. Open. 2018; 1(4): e181755. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2018.1755.

15. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. et al.: Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 1327-1335.

* W charakterystyce produktu leczniczego nadal podawane są wartości klirensu kreatyniny, a nie wartości eGFR.

Rozdział 8 - Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego (SGLT-2)

Marta Olszewska, Krzysztof Hoppe, Janina Niewiadomska, Stanisław Czekalski, Krzysztof Pawlaczyk

Wstęp

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego SGLT-2 (tzw. flozyny lub gliflozyny; dapagliflozyna, empagliflozyna, kanagliflozyna) to grupa leków, które zmniejszają zwrotne wchłanianie glukozy i powodują wydalanie glukozy z moczem, co prowadzi do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi (ryc. 1).

Końcowym efektem działania SGLT-2 jest obniżenie glikemii, masy ciała oraz ciśnienia tętniczego bez zwiększonego ryzyka hipoglikemii. Pierwsze badania z zastosowaniem flozyn miały miejsce w latach 70. ubiegłego wieku, ale do praktyki klinicznej w diabetologii zostały wprowadzone dopiero przed kilkoma laty. Należy podkreślić, że są pierwszymi lekami z udowodnionym efektem kardioprotekcyjnym, zmniejszają częstość hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca. Dodatkowo empagliflozyna jest jedyną z flozyn, która istotnie redukuje śmiertelność z powodu powikłań sercowo-naczyniowych. Znalazły się w aktualnych zaleceniach i algorytmach leczenia PTD (Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego), EASD (European Association for the Study of Diabetes) i ADA (American Diabetes Association), ze wskazaniem do wczesnego i szerokiego stosowania w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 2. Flozyny w postaci tabletek należy podawać raz dziennie, zwykle w skojarzeniu z metforminą. Stosowanie tej grupy leków odsuwa w czasie insulinoterapię, ponieważ zwiększone usuwanie glukozy z moczem prowadzi do oszczędzania endogennej insuliny. Podczas leczenia skojarzonego z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika może być konieczne zmniejszenie ich dawki ze względu na ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Należy pamiętać (i informować o tym chorych), że leki z grupy flozyn, zwiększając ilość glukozy wydalanej w moczu, mogą być przyczyną infekcji dolnego odcinka dróg moczowych i rodnych, a przede wszystkim zewnętrznych narządów płciowych, dlatego podczas ich stosowania zalecana jest szczególna dbałość o higienę.

Kotransporter sodowo-glukozowy SGLT-1 jest obecny w komórkach rąbka szczoteczkowego jelita cienkiego, w kanaliku bliższym nefronu, mięśniach szkieletowych, sercu, wątrobie, płucach i mózgu. Odpowiada za transport glukozy i galaktozy dostarczonych z dietą, charakteryzuje się dużym powinowactwem i małą wydajnością. Natomiast kotransporter SGLT-2 jest umiejscowiony przede wszystkim w kanaliku bliższym nefronu. Ma niewielkie powinowactwo do glukozy, ale jest bardzo wydajny i odpowiada za reabsorpcję glukozy w nerce. W mechanizmie blokowania kotransportera SGLT-2 flozyny prowadzą do istotnej utraty glukozy z moczem i obniżenia jej stężenia we krwi. Badania sprzed wielu lat wykazały, że nieselektywne hamowanie kotransporterów SGLT-1 i SGLT-2 przez floryzynę zwiększało glukozurię, ale wywoływało także objawy zespołu złego wchłaniania glukozy/galaktozy takie jak biegunki, odwodnienie i niedożywienie. Dopiero otrzymanie selektywnych inhibitorów kotransportera SGLT-2 pozwoliło na wprowadzenie tych leków do praktyki klinicznej. Farmakodynamikę i selektywność wybranych flozyn przedstawiono w tabeli 1.

Efekty działania inhibitorów SGLT-2 to:

- obniżenie poziomu glikemii, bez ryzyka hipoglikemii

- redukcja HbA1c o ok. 0,4–1,0%

- redukcja masy ciała o ok. 2,5 kg

- redukcja ciśnienia skurczowego o średnio 4–6 mmHg

- redukcja ryzyka sercowo-naczyniowego i rozwoju cukrzycowej choroby nerek.

Początkowo nie oczekiwano, że poza obniżeniem poziomu glukozy we krwi flozyny będą miały wpływ na zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Potencjalne czynniki wpływające na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych leczonych inhibitorami SGLT-2 stanowią:

- ↓ glikemii i insulinemii, bez epizodów hipoglikemii

- częściowa poprawa profilu lipidowego, ↑ HDL, ↑ LDL, ↓ TG

- ↓ kwasu moczowego

- ↓ stresu oksydacyjnego

- ↓ albuminurii

- ↓ ciśnienia tętniczego i sztywności naczyń

- ↓ przeciążenia objętościowego łożyska naczyniowego

- ↓ aktywności współczulnej.

Empagliflozyna (badanie EMPA-REG OUTCOME)

Empagliflozyna (ryc. 2) to doustny lek przeciwcukrzycowy, selektywny odwracalny inhibitor SGLT-2 stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2 zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.

W międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu EMPA-REG OUT-COME wykazano, że dołączenie empagliflozyny do standardowego leczenia chorych na cukrzycę typu 2 z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym pozwala na istotną, 38-procentową redukcję zgonów z przyczyn sercowo-

-naczyniowych oraz 32-procentową redukcję zgonów z dowolnej przyczyny. Dodatkowo w grupie pacjentów otrzymujących empagliflozynę wykazano 35-procentową redukcję ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Warto podkreślić, że korzystny wpływ empagliflozyny na ryzyko zgonu z powodów sercowo-naczyniowych czy też hospitalizację z powodu niewydolności serca pojawił się bardzo wcześnie i utrzymywał do końca badania, jak również był niezależny od stopnia wyrównania glikemii. Na podstawie danych uzyskanych w badaniu EMPA-REG OUTCOME, z wykorzystaniem metod aktuarialnych, oszacowano, że u chorych na cukrzycę typu 2 z potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową stosowanie empagliflozyny, w zależności od wieku pacjenta, może wydłużyć przeżycie niemal o 5 lat. Takich wyników w aspekcie ryzyka sercowo-naczyniowego nie miał wcześniej żaden lek przeciwcukrzycowy. Dodatkowo wykazano, że empagliflozyna działa ochronnie na nerki. Dodana do standardowej terapii u chorych z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym ograniczała ryzyko mikroangiopatii oraz spowalniała rozwój przewlekłej choroby nerek (PChN). U chorych na cukrzycę stosujących empagliflozynę stwierdzono istotną redukcję złożonych punktów końcowych obejmujących progresję do znamiennej albuminurii, podwojenie stężenia kreatyniny, rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego lub zgon z przyczyn nerkowych (HR 0,61; 95% CI 0,53–0,70). Podobne wyniki uzyskano w dodatkowej analizie post hoc. U pacjentów leczonych empagliflozyną rzadziej występowały złożone nerkowe punkty końcowe, takie jak: podwojenie stężenia kreatyniny, rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego lub zgon z przyczyn nerkowych (HR 0,54; 95% CI 0,40–0,75). Należy podkreślić, że częstość ostrego uszkodzenia nerek czy epizodów hiperkaliemii była niższa lub podobna w grupie chorych leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo, niezależnie od wyjściowej funkcji nerek. Dodatkowo leczenie empagliflozyną redukuje stężenie cytokin prozapalnych w nerkach, np. inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1), transformującego czynnika wzrostu β (TGF-β, transforming growth factor β) czy czynnika wzrostu tkanki łącznej (CTGF, connective tissue growth factor), co może pośrednio wpływać na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego.

Zalecana początkowa dawka wynosi 10 mg raz dziennie w monoterapii lub leczeniu skojarzonym. W zależności od skuteczności i tolerancji dawkę można zwiększyć do 25 mg raz dziennie (dawka maksymalna). Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w zależności od wieku, z zaburzeniem czynności wątroby lub z eGFR* ≥ 60 ml/min. Ze względu na ograniczone doświadczenie i możliwą zwiększoną ekspozycję na lek nie zaleca się stosowania go w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby. Leczenia nie należy rozpoczynać, gdy klirens kreatyniny wynosi < 60 ml/min/1,73 m^2. U chorych dobrze tolerujących lek, u których w trakcie leczenia eGFR* uległ zmniejszeniu i utrzymuje się < 60 ml/min/1,73 m^2, zalecana dawka wynosi 10 mg raz dziennie. Terapię powinno się przerwać w przypadku utrzymywania się wartości eGFR* < 45 ml/min/1,73 m^2. Nie należy stosować leku u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oraz poddawanych przewlekłemu leczeniu dializami.

Kanagliflozyna (badanie CANVAS)

Wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) dotyczyło 10 142 chorych na cukrzycę typu 2 z podwyższonym ryzykiem kardiologicznym, czas obserwacji wynosił ponad 188 tygodni, a głównym celem była analiza wpływu kanagliflozyny (ryc. 2) na sercowo-naczyniowe punkty końcowe oraz funkcję nerek. Stosowanie kanagliflozyny w grupie chorych o charakterystyce zbliżonej do grupy pacjentów objętych badaniem EMPA-REG OUTCOME istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia łącznego punktu końcowego (31,5 vs 26,9; HR 0,86; 95% CI 0,75–0,97) obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca i udar mózgu niezakończone zgonem, bez wpływu na ryzyko poszczególnych jego składowych, w porównaniu z placebo. Ponadto u chorych z występującą niewydolnością serca otrzymujących kanagliflozynę obserwowano mniejsze ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji (20,8 vs 16,3; HR 0,78; 95% CI 0,67–0,91). Niestety w badaniu CANVAS zanotowano istotnie większą liczbę amputacji w zakresie kończyn dolnych (paluch, śródstopie) w grupie leczonej kanagliflozyną niż w grupie placebo (6,3 vs 3,4/1000 pacjentolat; HR 1,41–2,2,75). W przypadku 20,1% pacjentów wyjściowa wartość eGFR była < 60 ml/min/1,73 m^2, na podstawie punktów wyjściowych nerkowe punkty końcowe nie były istotne statystycznie, jednak kanagliflozyna powodowała obniżenie o 40% złożonych punktów nerkowych, takich jak: obniżenie eGFR, konieczność leczenia nerkozastępczego czy zgon z przyczyn nerkowych (HR 0,60; 95% CI 0,47–0,77). Najczęściej spotykane działanie niepożądane to odwodnienie, wynikiem czego były przypadki ostrego uszkodzenia nerek i hiperkaliemii. Redukcja złożonych punktów nerkowych u pacjentów leczonych kanagliflozyną była niezależna od współistnienia przewlekłej choroby nerek i niezmienna we wszystkich badanych przedziałach eGFR (od wyjściowego eGFR ≥ 90 do < 45 ml/min/1,73 m^2, bez istotności statystycznej).

Zalecana dawka początkowa to 100 mg raz dziennie. W przypadku dobrej tolerancji, u osób z eGFR* ≥ 60 ml/min/1,73 m^2, wymagających lepszej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 300 mg raz dziennie. Należy zachować ostrożność u chorych ≥ 75. r.ż., z chorobą układu sercowo-

-naczyniowego oraz u pacjentów, u których zwiększenie diurezy może stanowić ryzyko. U chorych z nadmierną utratą płynów zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem leczenia. U osób z eGFR* utrzymującym się < 60 ml/min/1,73 m^2 dawkę powinno się ograniczyć do 100 mg/24 h, natomiast u osób z eGFR* utrzymującym się < 45 ml/min/1,73 m^2 leczenie należy przerwać. Leczenia nie powinno się rozpoczynać u osób z eGFR* utrzymującym się < 60 ml/min/1,73 m^2. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u chorych z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, ale ze względu na brak badań nie zaleca się stosowania leku w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

Dapagliflozyna (badanie DECLARE-TIMI 58)

Dapagliflozyna (ryc. 2) to doustny lek przeciwcukrzycowy, silny, wybiórczy i odwracalny inhibitor SGLT-2. W wieloośrodkowym badaniu DECLARE-

-TIMI 58 (ponad 17 000 pacjentów z 33 krajów) wykazano, że dapagliflozyna zredukowała ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego, obejmującego hospitalizacje z powodu niewydolności serca i zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych o 17%. Sama redukcja ryzyka niewydolności serca sięgnęła 27%, bez istotnej redukcji w zakresie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Obserwowane korzyści dotyczyły ogółu pacjentów włączonych do badania, niezależnie od tego, czy mieli oni rozpoznaną chorobę sercowo-naczyniową, czy tylko występowały u nich czynniki zwiększonego ryzyka schorzeń sercowo-naczyniowych. Dużą grupę (60%) stanowili pacjenci bez przebytych incydentów sercowo-naczyniowych. Nerkowe złożone punkty końcowe obejmowały spadek eGFR o ≥ 40% do < 60 ml/min/1,73 m^2, osiągnięcie schyłkowej niewydolności nerek czy zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Ten złożony punkt końcowy wystąpił u 4,3% pacjentów leczonych dapagliflozyną vs 5,6% w grupie placebo (HR 0,76; 95% CI 0,67–0,87). Analiza podgrup w zależności od wyjściowego eGFR (> 90, 60–90 i < 60 ml/min/1,73 m^2) nie wykazała różnic w złożonych nerkowych punktach końcowych. Złożony, pierwszorzędowy punkt końcowy obejmujący śmiertelność sercowo-naczyniową i hospitalizacje z powodu niewydolności serca uzyskał znamienność dla tzw. superiority dla dapagliflozyny. Jednocześnie wykazano dodatkowy efekt nefroprotekcyjny. Natomiast badanie DAPA-HF było pierwszym badaniem dotyczącym leczenia niewydolności serca (HF, heart failure) lekiem na cukrzycę – dapagliflozyną. Korzyści wynikające z obniżenia wskaźnika śmiertelności i zdarzeń HF po zastosowaniu dapagliflozyny były znaczące.

W obowiązującej charakterystyce produktu leczniczego nie ma informacji o konieczności modyfikowania dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek, ale rozpoczynanie leczenia nie jest zalecane u pacjentów z eGFR* < 60 ml/min/1,73 m^2; terapię należy przerwać w przypadku utrzymywania się wartości eGFR* < 45 ml/min/1,73 m^2. Nie ma konieczności zmiany dawki u chorych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W ciężkiej niewydolności wątroby zalecana jest dawka początkowa 5 mg raz dziennie, w przypadku dobrej tolerancji dawkę można zwiększyć do 10 mg/24 h. Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów po 75. r.ż.

Wydaje się, że badanie DECLARE-TIMI 58, a szczególnie DAPA-HF, potwierdziło korzystny efekt sercowo-naczyniowy dapagliflozyny w przypadku niewydolności serca. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego oraz Europejskiego Stowarzyszenia Badań nad Cukrzycą empagliflozyna, dapagliflozyna i kanagliflozyna są preferowanymi lekami z wyboru o udowodnionym korzystnym działaniu sercowo-naczyniowym i nefroprotekcyjnym u pacjentów z już zdiagnozowaną chorobą sercowo-naczyniową, niewydolnością serca i przewlekłą chorobą nerek, a także w przypadku pacjentów będących w grupie podwyższonego ryzyka tych schorzeń. Badania CVOT, które wykazały redukcję ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowych (MACE, major adverse cardiac events), obejmujących zawsze punkty końcowe, takie jak: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, wystąpienie zawału serca i udaru mózgu niezakończonego zgonem, to EMPA-REG OUTCOME i CANVAS. Empagliflozyna i kanagliflozyna przynoszą korzyści sercowe i nerkowe u pacjentów z jawną miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową (ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease) lub o dużym ryzyku miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej. Korzyści sercowe i nerkowe zostały wykazane przy ich stosowaniu w CVOT do wartości eGFR wynoszącej 30 ml/min/1,73 m^2, chociaż aktualnie żaden z dostępnych inhibitorów SGLT-2 (empagliflozyna, dapagliflozyna, kanagliflozyna) nie został zatwierdzony do stosowania przy wartościach eGFR < 45 ml/min/1,73 m^2. Należy pamiętać, że rejestracje poszczególnych inhibitorów SGLT-2 różnią się tylko nieznacznie pod względem wykazanego poziomu eGFR w odniesieniu do rozpoczęcia i możliwej kontynuacji terapii. Ze względu na dowody pochodzące z dużych badań dotyczących ryzyka sercowo-naczyniowego w terapii zdecydowanie preferowane są inhibitory SGLT-2 oraz agoniści receptora GLP-1 o udowodnionych korzyściach stosowania już w ciągu 2–5 lat (aktualnie nie ma dowodów na istnienie efektu klasy leków). Korzyści z leczenia flozynami może uzyskać duża grupa pacjentów zarówno po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym, jak i bez przebytych incydentów, ale z czynnikami ryzyka, których chcemy przed incydentami sercowo-naczyniowymi ochronić.

Działania inhibitorów SGLT-2 na poziomie nerek

Z reguły w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia występuje ostre, ale odwracalne obniżenie eGFR. Inhibitory SGLT-2 wykazują pozytywny efekt na funkcję nerek nawet u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek – efekt jest niezależny od ich wpływu na kontrolę glikemii. Obniżają ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u osób z PChN, niezależnie od wyjściowej funkcji nerek i albuminurii, a także albuminurię – niezależnie od ich efektu na glukozę, obniżania ciśnienia tętniczego i innych efektów metabolicznych.

Empagliflozynę, kanagliflozynę oraz dapagliflozynę cechuje długotrwały efekt nefroprotekcyjny (badania EMPA-REG OUTCOME, CANVAS i DECLARE-TIMI). Choć w badaniu DECLARE-TIMI pacjenci mieli mniej zaawansowaną PChN i występowało u nich mniej zdarzeń, to wszystkie 3 badania z inhibitorami SGLT-2 wykazały ten sam efekt na złożone nerkowe punkty końcowe, takie jak: podwojenie stężenia kreatyniny (lub odpowiednie zmniejszenie eGFR), konieczność leczenia nerkozastępczego czy zgon z przyczyn nerkowych. Potencjalne mechanizmy działania nefroprotekcyjnego flozyn przedstawiono na rycinie 3.

Dodatkowo inhibitory SGLT-2 mogą powodować wzrost produkcji ketonów, co z kolei prowadzi do zmniejszenia hipoksji nerkowej, zmniejszenia stężenia kwasu moczowego, a także obniżenia aktywności układu współczulnego, który jest regulowany w górę u pacjentów z cukrzycą. Opisane mechanizmy korzystnie wpływają zarówno na układ sercowo-naczyniowy, jak i same nerki. Jednocześnie należy podkreślić, że aktualnie flozyny nie są zarejestrowane do stosowania w przypadku eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m2. Ostre uszkodzenie nerek (AKI, acute kidney injury) stwierdzano częściej u pacjentów ze współistniejącym odwodnieniem (hipowolemią): u chorych w starszym wieku, z niedostatecznym nawodnieniem lub z zastoinową niewydolnością serca albo ze zwężeniem tętnicy nerkowej, leczonych intensywnie diuretykami, głównie furosemidem lub innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym, głównie NLPZ, lub działającymi na układ RAA, a także u chorych poddawanych terapii lekami pogarszającymi utlenowanie rdzenia nerki: inhibitorami kalcyneuryny, NLPZ, mannitolem, amfoterycyną B i środkami kontrastowymi. Zaleca się czasowe odstawienie flozyn w przypadku wykonywania badań z podaniem środka kontrastowego. Podczas stosowania flozyn u pacjentów odwodnionych należy pamiętać o odpowiednim nawodnieniu chorego, a także zwracać uwagę na inne równocześnie stosowane leki o możliwych niekorzystnych interakcjach. Poza tym podczas leczenia inhibitorami SGLT-2 możliwe są wykrystalizowanie się kryształów kwasu moczowego (działanie urykozuryczne) oraz różne zaburzenia elektrolitowe (hiperpotasemia i hipermagnezemia).

Podsumowanie

Wyniki badań EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI i DAPA-HF wskazują, że flozyny oprócz skutecznego leczenia cukrzycy i obniżania ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (przede wszystkim po zawale serca) są również bardzo obiecującą grupą leków u pacjentów z cukrzycą i PChN ze względu na właściwości nefroprotekcyjne (szczególnie z eGFR > 60 ml/min/1,73 m^2). W Polsce dostępne są trzy flozyny: empagliflozyna, dapagliflozyna oraz kanagliflozyna. Wszystkie, co udowodniono w dużych badaniach, korzystnie wpływają na funkcję nerek. Korzyści u osób z chorobą sercowo-naczyniową lub z jej dużym ryzykiem obejmują zmniejszenie śmiertelności (empagliflozyna), ryzyka wystąpienia niewydolności serca i postępu PChN (empagliflozyna, dapagliflozyna, kanagliflozyna).

Zgodnie z zaleceniami ADA/EASD 2019 i PTD 2020 wczesna terapia skojarzona metforminą i inhibitorem SGLT-2 i/lub agonistami receptora GLP-1 powinna być rozważana u każdego pacjenta powyżej celu terapeutycznego lub ze schorzeniami towarzyszącymi: miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową, PChN lub niewydolnością serca z upośledzoną frakcją wyrzutową. Podawanie agonistów receptora GLP-1 jest zalecane dopiero wtedy, gdy pacjent, z różnych powodów, nie może stosować inhibitora SGLT-2.

Piśmiennictwo

1. Araszkiewicz A., Bandurska-Stankiewicz E., Budzyński A. et al.: 2019 Guidelines on the management of diabetic patients. A position of Diabetes Poland. Clin. Diabet. 2019; 8(1): 1-95.

2. Buse J.B., Wexler D.J., Tsapas A. et al.: 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2020; 43(2): 487-493.

3. Dekkers C.C.J., Wheeler D.C., Sjöström C.D. et al.: Effects of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and Stages 3b-4 chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2018; 33(11): 2005-2011.

4. Kluger A.Y., Tecson K.M., Barbin C.M. et al.: Cardiorenal Outcomes in the CANVAS, DECLARE-TIMI 58, and EMPA-REG OUTCOME Trials: A Systematic Review. Rev. Cardiovasc. Med. 2018; 19(2): 41-49.

5. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W. et al.: Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2017; 377: 644-657.

6. Neuen B.L., Ohkuma T., Neal B. et al.: Cardiovascular and Renal Outcomes With Canagliflozin According to Baseline Kidney Function: Data from the CANVAS Program. Circulation 2018; 138(15): 1537-1550.

7. Perkovic V., de Zeeuw D., Mahaffey K.W. et al.: Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes: results from the CANVAS Program randomised clinical trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 691-704.

8. Perlman A., Heyman S.N., Matok I. et al.: Acute renal failure with sodium-glucose-cotransporter-2 inhibitors: Analysis of the FDA adverse event report system database. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2017; 27: 1108-1113.

9. Tang H., Li D., Zhang J. et al.: Sodium glucose co transporter 2 inhibitors and risk of adverse renal outcomes among patients with type 2 diabetes: A network and cumulative meta analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes. Metab. 2017; 19: 1106-1115.

10. Tsimihodimos V., Filippatos T.D., Elisaf M.S.: SGLT2 inhibitors and the kidney: Effects and mechanisms. Diabetes Metab. Syndr. 2018; 12(6): 1117-1123.

11. Wanner C., Inzucchi S.E., Lachin J.M. et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators: Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2016; 375(4): 323-334.

12. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. et al.: Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2019; 380(4): 347-357.

13. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2015; 373(22): 2117-2128.

14. Claggett B., Lachin J.M., Hantel S. et al.: Long-Term Benefit of Empagliflozin on Life Expectancy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Established Cardiovascular Disease. Circulation 2018; 138(15): 1599-1601.

* W charakterystyce produktu leczniczego nadal podawane są wartości klirensu kreatyniny, a nie wartości eGFR.

Rozdział 9 - Pioglitazon – czy jest miejsce w terapii cukrzycy typu 2 na preparat z grupy tiazolidynedionów

Bogna Wierusz-Wysocka, Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

WSTĘP

Kluczowym mechanizmem generującym hiperglikemię w etiopatogenezie cukrzycy typu 2 jest zjawisko insulinooporności. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że w patomechanizmie zjawiska zmniejszonego oddziaływania mięśni, adipocytów, hepatocytów oraz komórek β wysp trzustki na insulinę istotną rolę odgrywają czynniki transkrypcyjne powiązane z receptorem aktywowanym proliferatorem peroksysomów typu γ (PPAR-γ).

W latach 90. XX w. do terapii cukrzycy typu 2 wprowadzono troglitazon, pierwszy lek z grupy tiazolidynedionów. Ten wybiórczy agonista PPAR-γ (receptorów aktywowanych proliferatorem peroksysomów, peroxisome proliferator-activated receptor), mimo korzystnego działania w zakresie obniżania wartości glikemii we krwi, został szybko wycofany z użycia ze względu na hepatotoksyczne działanie. W tym samym okresie rozpoczęły się badania kliniczne z użyciem kolejnych leków z tej grupy – rozyglitazonu (Avandia firmy GlaxoSmithKline) i pioglitazonu (Actos firmy Takeda). Miały już być one pozbawione negatywnego działania na czynność i strukturę komórek wątroby. Bardzo obiecujące efekty kliniczne obserwowane po ich zastosowaniu, zwłaszcza u otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2, zostały podważone przez badanie Nissena i Wolski opublikowane na łamach „New England Journal of Medicine” w 2007 r. Autorzy wykazali bowiem, że rozyglitazon zwiększa częstość występowania zawału serca oraz powoduje wzrost ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ten niekorzystny klinicznie wpływ leku na przebieg makronaczyniowych powikłań cukrzycy typu 2 wiązał się ze znanymi już wcześniej efektami ubocznymi tej grupy leków, dotyczącymi przede wszystkim zatrzymywania wody w ustroju. Opublikowane w zbliżonym czasie wyniki badania PROactive prowadzonego na dużej grupie chorych ujawniły jednak, że stosowanie pioglitazonu w porównaniu z grupą kontrolną powoduje istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z jakiejkolwiek przyczyny, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru mózgu. W badaniu tym tylko u 1% pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane. Jednakże częstość występowania obrzęku płuc była większa u chorych leczonych pioglitazonem niż u pacjentów otrzymujących placebo.

Metaanaliza Schernthanera i wsp., porównująca częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób z cukrzycą typu 2 otrzymujących pioglitazon lub rozyglitazon, wykazała zdecydowanie korzystniejsze działanie w tym zakresie pierwszego z wymienionych leków. Podobnie przegląd systematyczny i metaanaliza Loke i wsp. obejmująca 810 000 chorych ujawniły, że pioglitazon nie zwiększa ryzyka zawału i niewydolności serca. Dalsze badania kliniczne wykazały także jego korzystne działanie w skojarzeniu z metforminą lub insuliną, zwłaszcza u osób z dużą insulinoopornością.

W Polsce pioglitazon praktycznie został w ostatnich latach zapomniany. Niektóre podręczniki diabetologiczne nie wymieniają nawet jego nazwy, pomimo że jest to lek stosunkowo tani, a więc łatwiej dostępny dla osób przewlekle chorych. We wszystkich zaleceniach diabetologicznych pioglitazon jest jednak wymieniany wśród leków drugiego etapu algorytmu farmakoterapii cukrzycy typu 2 (terapia skojarzona), czyli do podawania łącznie z metforminą. Traktowany jest równorzędnie z pochodnymi sulfonylomocznika, lekami inkretynowymi czy flozynami – inhibitorami SGLT-2. Rekomendowany jest nawet do monoterapii przy nietolerancji metforminy.

Wyniki 3 dużych badań – ACCORD, ADVANCE i VADT – prowadzonych u pacjentów z cukrzycą typu 2 wskazały wyraźnie na konieczność indywidualizacji leczenia. Musi ona uwzględniać: wiek pacjenta, oczekiwaną długość życia, czas trwania choroby, ryzyko hipoglikemii, obecność powikłań sercowo-naczyniowych i/lub chorób towarzyszących, oczekiwania pacjenta i jego motywacje do skutecznego leczenia, a także możliwości finansowe oraz wiele innych czynników. DeFronzo w 2009 r. sformułował opinię, że niepowodzenia kliniczne w leczeniu cukrzycy typu 2 w znacznym stopniu wynikają z nieuwzględniania przy doborze terapii dominującego w danym okresie choroby mechanizmu patogenetycznego prowadzącego do wzrostu stężenia glukozy we krwi (ryc. 1). Hiperglikemia warunkowana jest bowiem nie tylko zaburzoną sekrecją insuliny, lecz także zmniejszonym transportem glukozy do mięśni, zwłaszcza szkieletowych (insulinooporność tkanki mięśniowej), oraz nasiloną produkcją glukozy w komórkach wątroby (glukoneogeneza).

W metabolizmie glukozy udział mają także inne mechanizmy, a zwłaszcza zwiększona lipoliza tkanki tłuszczowej określana często jako insulinooporność adipocytów. Hiperglikemię nasilają również zwiększona sekrecja glukagonu przez komórki α wysp trzustki, zmniejszony efekt inkretynowy, zwiększona reabsorpcja glukozy przez komórki kanalików nerkowych oraz aktywacja neurotransmiterów mózgu. Najważniejszą jednak rolę w rozwoju cukrzycy typu 2 odgrywają 2 zasadnicze mechanizmy patogenetyczne – insulinooporność i zaburzenia sekrecji insuliny. Nasiloną glukoneogenezę w wątrobie traktuje się także jako insulinooporność komórek tego narządu. Konstelacja tych zaburzeń zmienia się dynamicznie w przebiegu choroby i zależy nie tylko od przewagi jednego patomechanizmu nad drugim, lecz także od właściwego wyboru leku/leków na każdym etapie rozwoju cukrzycy typu 2. Z doświadczeń ekspertów w dziedzinie diabetologii wypływa sugestia, że już w najwcześniejszym stadium zaburzeń metabolizmu glukozy powinno się rozważać terapię co najmniej dwulekową. Zwraca się również uwagę na powszechne traktowanie wartości glikemii i hemoglobiny glikowanej (HbA1c) jako priorytetu leczenia, podczas gdy przyczyna prowadząca na danym etapie choroby do podwyższonego stężenia glukozy we krwi powinna odgrywać równoważną rolę przy wyborze terapii.

Co to jest insulinooporność i jak ją mierzyć

Obok metforminy, uznawanej dzisiaj za lek pierwszego rzutu w terapii cukrzycy typu 2, drugim lekiem nakierowanym na zwiększanie wrażliwości tkanek na działanie insuliny jest pioglitazon. Niezależnie jaki jest mechanizm pierwotny prowadzący do rozwoju zaburzeń gospodarki węglowodanowej, zmniejszona wrażliwość tkanki mięśniowej i tłuszczowej na działanie insuliny utrzymuje się już od czasu pojawienia się otyłości typu brzusznego po stan przedcukrzycowy i cały przebieg cukrzycy typu 2. Wiadomo już dzisiaj, że do otyłości prowadzą przekarmianie w przeszłości i nieaktywny styl życia. Inicjują one powstawanie związku pomiędzy otyłością, zwłaszcza typu brzusznego, insulinoopornością, hiperinsulinemią oraz rozwojem klasycznych czynników ryzyka miażdżycy i ich następstw naczyniowych.

Zwiększone spożycie tłuszczów nasyconych odpowiada za gromadzenie i przerost adipocytów, zwłaszcza brzusznej tkanki tłuszczowej. Stanowi ona nie tylko rezerwuar materiału energetycznego – adipocyty są bowiem także komórkami endokrynnymi, wydzielającymi hormony, cytokiny i substancje wazoaktywne, odgrywające istotną rolę w zwiększaniu ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Brzuszna tkanka tłuszczowa cechuje się też obfitym unerwieniem współczulnym i zwiększoną wrażliwością na działanie hormonów steroidowych. Zjawisko to jest odpowiedzialne za nasilone uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych. Pod wpływem hormonów płciowych (estrogeny, testosteron) wzrasta w trzewnej tkance tłuszczowej aktywność osoczowej lipazy lipoproteinowej, co także prowadzi do zwiększonego uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych. Ich nasilony transport do wątroby warunkuje zwiększoną produkcję lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL, very low density lipoprotein) i triglicerydów. Triglicerydy, odkładając się pozakomórkowo, wywierają m.in. niekorzystne działanie na funkcję komórek wątroby i odpowiadają za rozwój stłuszczenia tego narządu (niealkoholowe stłuszczenie wątroby). Przez nadmiar krążących wolnych kwasów tłuszczowych i gromadzenie triglicerydów w mięśniach, zwłaszcza szkieletowych, dochodzi do upośledzonego wychwytu przez nie glukozy i gromadzenia glikogenu. Z kolei zaburzenia w tych warunkach czynności komórek tkanki tłuszczowej czynią je opornymi na działanie insuliny (ryc. 2).

Uwalniane z adipocytów wolne kwasy tłuszczowe krążące we krwi pośrednio hamują wychwytywanie glukozy przez mięśnie szkieletowe i jednocześnie nasilają wątrobową produkcję glukozy. Natomiast spożywanie nadmiernej ilości węglowodanów stopniowo zwiększa sekrecję insuliny i prowadzi do uaktywniania alternatywnych szlaków przemian glukozy w komórkach, do rozwoju stresu oksydacyjnego, procesu zapalnego toczącego się w obrębie ściany naczyniowej, jej przebudowy i upośledzonego przepływu w obrębie mikrokrążenia.

Zaburzenia te wydają się inicjować rozwój miażdżycy naczyń, a także powstawanie nieprawidłowości w obrębie mięśni szkieletowych dodatkowo upośledzających ich wrażliwość na działanie insuliny. Jednocześnie zarówno zwiększony dowóz glukozy do mięśni szkieletowych w warunkach jej hiperalimentacji, jak i nasilona wątrobowa produkcja glukozy, przy równocześnie zwiększonym stężeniu wolnych kwasów tłuszczowych we krwi, prowadzą do zaburzeń wewnątrzkomórkowego metabolizmu. W wyniku nasilenia przemian glukozy dochodzi bowiem do nadprodukcji ATP. W tych warunkach hamowaniu ulega aktywność kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (activated protein kinase), enzymu regulującego równowagę energetyczną komórek. W następstwie zmniejsza się wewnątrzkomórkowa oksydacja kwasów tłuszczowych. Nasilona wówczas w komórkach mięśniowych synteza triglicerydów wydaje się bezpośrednio odpowiedzialna za ograniczenie dalszej utylizacji glukozy, a tym samym za rozwój insulinooporności. Potęgują ją ponadto uwalniane z tkanki tłuszczowej cytokiny. Białkiem regulującym metabolizm wolnych kwasów tłuszczowych w wątrobie i mięśniach jest m.in. adiponektyna. Nasilając aktywność kinazy białkowej aktywowanej przez AMP, zwiększa proces oksydacji lipidów, co ułatwia utylizację glukozy. Sekrecja adiponektyny zmniejsza się wyraźnie zarówno w warunkach otyłości typu brzusznego, jak i hiperinsulinemii.

Na obecnym etapie rozwoju wiedzy nie można też jeszcze ustalić, czy w patogenezie cukrzycy typu 2 ważniejszą rolę odgrywają zaburzenia gospodarki tłuszczowej, czy węglowodanowej. Wiadomo jednak, że nasilenie wątrobowej produkcji glukozy będącej wyrazem m.in. stłuszczenia narządu jest kompensowane poprzez zwiększoną sekrecję insuliny przez komórki β wysp trzustki. Dodatkowo w tych warunkach zmniejsza się katabolizm insuliny w wątrobie. Zjawisko rozwijającej się hiperinsulinemii nie jest obojętne dla ustroju, ponieważ insulina jako hormon o silnym działaniu anabolicznym sprzyja dalszemu przyrostowi masy ciała pogłębianemu przez kompensacyjną nadprodukcję hormonów o działaniu przeciwstawnym do insuliny, również sprzyjających rozwojowi otyłości. Wykazywano także, że w warunkach hiperinsulinemii dochodzi do zaburzeń metabolizmu lipoprotein z tworzeniem małych, gęstych LDL o silnie aterogennych własnościach. Pogłębiające się z czasem zjawisko insulinooporności wątroby, mięśni i adipocytów, warunkujących dalsze narastanie stężeń glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych we krwi, odpowiada w kolejnym etapie choroby za brak możliwości kompensacyjnej sekrecji insuliny przez komórki β wysp trzustki. Rozwijające się wówczas zjawiska gluko- i lipotoksyczności pogłębiają te zaburzenia.

Rozpoznanie insulinooporności na etapie wizyty u lekarza praktyka

Rozpoznanie insulinooporności nie nastręcza obecnie większych trudności, nawet w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej. Istnieje wiele metod umożliwiających postawienie właściwej diagnozy. Początkowo rekomendowano w tym celu metodę klamry metabolicznej. Ten skomplikowany sposób oceny był możliwy do wykonania jedynie w warunkach badań klinicznych. Podobnie ani test tolerancji, ani test supresji insuliny nie mogły być z przyczyn technicznych powszechnie używane. W celu oceny wrażliwości tkanek na działanie insuliny sugerowano użycie wielu różnych wskaźników. Wśród nich najbardziej popularny jest wskaźnik HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance). Najprostszym sposobem na zdefiniowanie insulinooporności jest pomiar obwodu pasa w jego najszerszym miejscu, który u mężczyzn nie powinien przekraczać 94 cm, a u kobiet – 80 cm. Zawartość brzusznej tkanki tłuszczowej można też określić metodą bioimpedancji. Prostym, niedrogim i najbardziej miarodajnym sposobem oceny wrażliwości tkanek na działanie insuliny wydaje się wyliczony wskaźnik insulinooporności – stężenie w surowicy triglicerydów/HDL-C.

Jego wartość powyżej 2,5 uznawana jest dzisiaj za wiarygodny wskaźnik zarówno insulinooporności, jak i zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego.

Insulinouwrażliwiacze – działanie pioglitazonu

Zmniejszona wrażliwość tkanki tłuszczowej, mięśniowej i wątroby na działanie insuliny, leżąca u podstaw patologii wielu chorób, stała się podstawą poszukiwania nowych leków działających w tym zakresie. Złotym standardem w terapii insulinooporności pozostaje nadal metformina należąca do grupy biguanidów. Jej skuteczność i bezpieczeństwo potwierdziło wiele badań, w tym przede wszystkim badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) opublikowane w 1998 r. Po ponad 50 latach od włączenia biguanidów do terapii cukrzycy pojawiła się nowa grupa leków zwiększająca wrażliwość na działanie insuliny. Tiazolidynediony nakierowane są przede wszystkim na poprawę insulinowrażliwości tkanki tłuszczowej. W mniejszym stopniu uwrażliwiają one także mięśnie i komórki wątroby. Spośród 3 preparatów z tej grupy poddawanych badaniom klinicznym na rynku farmaceutycznym właściwie pozostaje jedynie pioglitazon. Należy on do wybiórczych agonistów receptora jądrowego PPAR-γ. W komórkach ludzkich istnieje wiele jądrowych receptorów czynników transkrypcyjnych, które w sposób bezpośredni lub pośredni wpływają na wewnątrzkomórkowe szlaki przekazywania sygnału odpowiedzialne za transkrypcję genów, ekspresję mRNA białek, modyfikację białek, a w efekcie za metabolizm wewnątrzkomórkowy.

U ludzi oprócz receptora jądrowego PPAR-γ zidentyfikowano jeszcze 2 inne jego izoformy – PPAR-α i PPAR-δ. Receptor PPAR-γ zlokalizowany jest przede wszystkim w tkance tłuszczowej i odgrywa rolę swoistego sensora zmian lipidowych. Podobnie działa receptor aktywowany przez PPAR-α. Przekazując sygnały do genów docelowych, przez aktywację czynników transkrypcyjnych, prowadzą one do modyfikacji genów regulujących m.in. adipogenezę, dojrzewanie adipocytów, lipogenezę czy dystrybucję tłuszczu. Sugeruje się, że regulując gospodarkę tłuszczową, w tym stężenie wolnych kwasów tłuszczowych, zmniejszają stopień stłuszczenia wątroby i odkładanie triglicerydów w mięśniach. Na tej drodze ograniczają insulinooporność i poprawiają działanie insuliny w tkankach. Zmniejszają równocześnie wątrobową produkcję glukozy. Aktywność receptorów PPAR-γ wyraźnie wzrasta po ich związaniu z wolnymi kwasami tłuszczowymi.

Obecność receptorów PPAR-δ stwierdzano w komórkach większości narządów. Przypisuje się im m.in. udział w rozwoju otyłości, cukrzycy typu 2, a także raka jelita grubego.

Własności tiazolidynedionów powodują, że zasadniczym miejscem ich działania jest tkanka tłuszczowa. Zwiększają one przede wszystkim wychwytywanie wolnych kwasów tłuszczowych przez adipocyty, zwłaszcza tkanki podskórnej. Tym samym ograniczają ich wychwytywanie przez brzuszną tkankę tłuszczową. Sugeruje się, że to działanie związane jest ze stymulacją przez tiazolidynediony ekspresji adiponektyny, cytokiny regulującej metabolizm tłuszczów i glukozy. Jest ona zlokalizowana przede wszystkim w obwodowej tkance tłuszczowej. Agoniści receptora PPAR-γ przyśpieszają także dojrzewanie preadipocytów do małych adipocytów, które są bardziej wrażliwe na działanie insuliny. W tych warunkach zmniejsza się też uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych do krwiobiegu. Korzystne działania tiazolidynedionów na metabolizm glukozy wiąże się także ze zwiększaniem ekspresji białka transportującego glukozę GLUT-4 (glucose transporters) na powierzchni komórek docelowych. Ponadto redukują one uwalnianie z tkanki tłuszczowej trzewnej cytokin prozapalnych.

Na rynku leków w Polsce, a także większości krajów na świecie spośród tiazolidynedionów pozostał jedynie pioglitazon. W Polsce dostępny jest Pioglitazon firmy Bioton w dawkach 15, 30 i 45 mg. Jest to lek przystępny cenowo dla przewlekle chorych osób z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym osiąga szczyt działania po ok. 2 h. Stężenie leku w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do jego dawki. Wydalany jest przede wszystkim z kałem, a w nieco mniejszej ilości również z moczem.

U kogo warto stosować pioglitazon

Zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD), a także innymi międzynarodowymi rekomendacjami pioglitazon może być wykorzystywany w monoterapii u otyłych osób z cukrzycą typu 2, u których nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji lub przeciwwskazań. Niedawno opublikowane wyniki badania IRIS (The Insulin Resistance Intervention after Stroke) wykazały jego korzystny efekt w zakresie częstości występowania zawału serca i udaru mózgu w porównaniu z placebo.

Pioglitazon wydaje się wskazany przede wszystkim u osób otyłych z wysokim stopniem insulinooporności, zwłaszcza w terapii skojarzonej z metforminą. Może być również wykorzystywany w połączeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną. W badaniu PROactive zaobserwowano, że pioglitazon opóźnia czas włączenia do leczenia insuliny, a w terapii skojarzonej pozwala na zmniejszenie jej dobowej dawki. Wyniki badań klinicznych Derosa i wsp. ujawniły z kolei, że dodanie pioglitazonu do metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika przede wszystkim poprawia gospodarkę lipidową. Podobne obserwacje poczynili także inni autorzy, którzy wykazali wyraźnie pozytywny wpływ tego leku na zachowanie się we krwi triglicerydów i wykładników procesu zapalnego, a także na ograniczanie stopnia stłuszczenia wątroby. Ostatnio opublikowane wyniki badania TOSCA IT (Thiazolidinediones or Sulfonylureas Cardiovascular Accidents Intervention Trial) porównującego stosowanie skojarzenia metformina – pioglitazon oraz metformina – pochodne sulfonylomocznika wskazują na korzystniejsze działanie tego pierwszego układu. Chociaż ich wpływ na częstość występowania zawału serca, udaru mózgu czy konieczności rewaskularyzacji naczyń wieńcowych był w obu grupach zbliżony, to jednak mniejsza częstość występowania hipoglikemii i poprawa wykładników metabolicznych przemawiają za pierwszeństwem w zakresie terapii skojarzonej zestawienia metformina – pioglitazon, pod warunkiem braku przeciwwskazań do stosowania leku z grupy tiazolidynedionów.

Wśród przeciwwskazań do stosowania pioglitazonu wymienia się cukrzycową kwasicę ketonową, niewydolność serca – także w wywiadzie, zaburzenia czynności wątroby z ponad 2,5-krotnym podwyższeniem aktywności aminotransferaz w surowicy, raka pęcherza moczowego, makroskopowy krwiomocz oraz ciążę i okres karmienia. U osób otyłych z cukrzycą typu 2, u których istnieje co najmniej 1 czynnik ryzyka wystąpienia objawowej niewydolności serca (przebyty zawał serca, choroba niedokrwienna serca, podeszły wiek), leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dawki i stopniowo ją zwiększać. Tak ostrożne podejście terapeutyczne do osób z niewydolnością serca wiąże się z możliwością zatrzymywania wody w organizmie w wyniku stosowania tego leku. Należy więc przeprowadzać systematyczne badanie podmiotowe i przedmiotowe pacjenta, zwracając szczególną uwagę na pojawianie się wykładników niewydolności serca pod postacią nasilającej się duszności, przyrostu masy ciała i obrzęków. Podobne podejście dotyczy też pacjentów z cukrzycą typu 2, u których do farmakoterapii doustnej z użyciem pioglitazonu dołącza się terapię insuliną. Wiadomo bowiem, że ten sposób leczenia może nasilić zatrzymywanie wody w ustroju przez pioglitazon. Wyższy niż 2,5-krotny wzrost aktywności aminotransferaz także stanowi wskazanie do przerwania terapii pioglitazonem. Również u osób z istotnym ryzykiem zachorowania na raka pęcherza (zaawansowany wiek, palenie tytoniu w wywiadzie, zawodowe narażenie na niektóre związki chemiczne, chemioterapia w wywiadzie) należy wnikliwie rozważyć zastosowanie tego leku. Natomiast hipoglikemii, pojawiającej się niekiedy w czasie drugiego etapu leczenia cukrzycy typu 2, nie należy kojarzyć z terapią pioglitazonem. Wywoływana jest ona bowiem innym lekiem używanym do skojarzonej terapii, którym jest zazwyczaj pochodna sulfonylomocznika lub insulina.

PODSUMOWANIE

Z wprowadzeniem do terapii cukrzycy typu 2 tiazolidynedionów wiązano wielkie nadzieje. Odkrycie leku zwalczającego insulinooporność w znacznie szerszym wymiarze tkankowym aniżeli metformina miało zwiększyć skuteczność działań w zakresie prewencji i leczenia cukrzycy typu 2. Niestety, działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych związane z zatrzymywaniem wody w organizmie oraz hepatotoksycznością, zawężają zakres możliwości wykorzystania tych leków w praktyce klinicznej. W Polsce dostępny jest jedynie pioglitazon. Warto pamiętać o tym leku, szczególnie u chorych na cukrzycę z silnie wyrażoną insulinoopornością mięśni szkieletowych.

Piśmiennictwo

1. Araszkiewicz A., Bandurska-Stankiewicz E., Budzyński A. et al.: 2019 Guidelines on the management of diabetic patients. A position of Diabetes Poland. Clin. Diabet. 2019; 8(1): 1-95.

2. Charbonnel B.: Pioglitazone in Combination with Insulin – An Overview of Results from PROactive. US Endocrinology 2011; 7(2): 110-115.

3. DeFronzo R.A.: From the triumvirate to the ominou octet: a new paradigmfor the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009; 58(4): 773-795.

4. Dormandy J.A., Betteridge D.J., Schernthaner G. et al.: Impact of peripheral arterial disease in patients with diabetes – results from PROactive (PROactive 11). Atherosclerosis 2009; 202(1): 272-281.

5. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J. et al.: Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9493): 1279-1289.

6. Drzewoski J., Mikołajczyk M.: Agoniści receptorów aktywowanych proliferatorem peroksysomów γ. W: Grzeszczak W. (red.): Farmakoterapia w cukrzycy. Wyd. 2. Via Medica, Gdańsk 2010: 105-122.

7. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352(9139): 854-865.

8. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012; 55(6): 1577-1596.

9. Johnson J.A., Bowker S.L.: Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes: a meta-analysis of major trials. Diabetologia 2011; 54(1): 25-31.

10. Kernan W.N., Viscoli C.M., Furie K.L. et al.: Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N. Engl. J. Med. 2016; 374: 1321-1331.

11. Loke Y.K., Kwok C.S., Singh S.: Comparative cardiovascular effects of thiazolidinediones: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 2011; 17; 342: d1309.

12. Morgan C.L., Poole C.D., Evans M. et al.: What next after metformin? A retrospective evaluation of the outcome of second-line, glucose-lowering therapies in people with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 972: 4605-4612.

13. Nissen S.E., Wolski K.: Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N. Engl. J. Med. 2007; 357: 100.

14. Nolan J.J.: Consensus guidelines, algorithms and care of the individual petient with type 2 diabetes. Diabetologia 2010; 53(7): 1247-1249.

15. Schatz H.: 2008 – The year of the big studies about the therapy of type-2-diabetes. ACCORD, ADVANCE, VADT, and the UKPDS 10-year follow-up data. MMW Fortschr. Med. 2009; 151(12): 42-43.

16. Schernthaner G., Chilton R.J.: Cardiovascular risk and thiazolidinediones – what do meta-analyses really tell us? Diabetes Obes. Metab. 2010; 12: 1023-1035.

17. Stratton I.M., Adler A.I., Andrews N.H. et al.: Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ  2000; 321: 405.

18. Vaccaro O., Masulli M., Riccardi G.: Glucose lowering strategies and cardiovascular disease in type 2 diabetes – teaching from the TOSCA.IT study. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2018; 28(7): 722-726.

Rozdział 10 - Nowe leki – możliwość zastosowania w cukrzycy typu 1

Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

Wstęp

Intensywna czynnościowa insulinoterapia stanowi preferowaną metodę leczenia chorych na cukrzycę typu 1. Niestety, nawet najbardziej zbliżony do warunków fizjologicznych sposób podawania egzogennej insuliny nie gwarantuje normoglikemii u większości chorych, szczególnie przy iniekcjach insuliny za pomocą wstrzykiwaczy typu Pen. Efektami niepożądanymi insulinoterapii są m.in.: hipoglikemia, przybór masy ciała, indukowane zjawisko insulinooporności, ponadfizjologiczne wahania glikemii. Podawanie insuliny podskórnie z ominięciem fizjologicznej drogi krążenia wrotnego wiąże się z insulinoopornością.
W badaniu POPROSTU (POznan PROspective STUdy), podobnie jak w innych badaniach z udziałem chorych na cukrzycę typu 1, u prawie 40% osób rozpoznawano insulinooporność.
Stanowi to uzasadnienie dla terapii skojarzonej z metforminą, stosowanej w praktyce klinicznej u chorych na cukrzycę typu 1.

Metformina w cukrzycy typu 1

Metformina zwiększa wewnątrzkomórkową produkcję adenozynomonofosforanu (AMP), a tym samym prowadzi do wzrostu stosunku AMP: ATP oraz aktywacji AMP-kinazy. Jest to kluczowy mechanizm zwiększający wrażliwość na działanie insuliny. W randomizowanych badaniach klinicznych poświęconych cukrzycy typu 1 wykazano, że u chorych z nadwagą lub otyłością i ze znaczną insulinoopornością dołączenie metforminy do insuliny prowadzi do poprawy kontroli glikemicznej oraz zmniejszenia zapotrzebowania na insulinę.
W odniesieniu do wpływu metforminy na redukcję masy ciała u chorych na cukrzycę typu 1 istnieją rozbieżne dane. W części z nich wykazano korzystne działanie w tym aspekcie. W prospektywnym randomizowanym badaniu REMOVAL (REducing with MetfOrmin Vascular Adverse Lesions) oceniano efekt metaboliczny i sercowo-naczyniowy metforminy w dawce 2 g u chorych na cukrzycę typu 1. W grupie przyjmującej metforminę uzyskano istotną redukcję masy ciała, spadek zapotrzebowania na insulinę, spadek stężenia w surowicy frakcji cholesterolu LDL, istotne zwiększenie szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) oraz korzystny wpływ na wskaźnik zmian miażdżycowych, tj. wskaźnik IMT (intima-media thickness).
Czynnikami limitującymi zastosowanie metforminy w terapii u chorych na cukrzycę typu 1 są: brak wskazań, niewydolność nerek oraz nietolerancja leku.

Agoniści receptora GLP-1 w cukrzycy typu 1

Z nowych leków zasadne wydawało się zastosowanie w terapii cukrzycy typu 1 agonistów receptora dla GLP-1 (GLP-1RA). Zwiększanie przez nie funkcjonalnej masy komórek β czyni te leki atrakcyjną opcją terapii w cukrzycy typu 1. W badaniach klinicznych nie wykazano korzyści ze stosowania GLP-1RA w odniesieniu do częściowej klinicznej remisji cukrzycy typu 1. Natomiast u otyłych chorych na cukrzycę typu 1 dowiedziono korzystnego wpływu liraglutydu na redukcję masy ciała. W badaniu ADJUNCT ONE z udziałem 1398 pacjentów oraz ADJUNCT TWO obejmującym 835 osób wykazano istotną redukcję HbA1c, zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę i redukcję masy ciała. Niepożądanym efektem była większa liczba epizodów hipoglikemii, spowodowana być może zbyt opieszałą redukcją dawek insuliny przy skojarzeniu terapii z liraglutydem.
Przegląd systematyczny i metaanaliza 12 randomizowanych badań klinicznych z łączną liczbą uczestników 2903 wskazują, że zastosowanie leków inkretynowych u chorych na cukrzycę typu 1 prowadziło do istotnej redukcji stężenia HbA1c (średnia różnica: -0,20; 95% CI: od -0,30 do -0,10), spadku masy ciała (średnia różnica: -2,83; CI: od -4,00 do -1,65) i redukcji dawki insulin (średnia różnica: -4,55; CI: od -6,15 do -2,94).

Flozyny w cukrzycy typu 1

Kolejną grupą doustnych leków przeciwhiperglikemicznych, których mechanizm działania uzasadnia zastosowanie ich w skojarzonej terapii cukrzycy typu 1, są inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego (SGLT-i, sodium glucose cotransporter inhibitors). Inhibitory SGLT-2 hamują reabsorpcję glukozy z przesącza nerkowego i w mechanizmie pozainsulinowym obniżają glikemię. W badaniach klinicznych wykazano nie tylko skuteczność flozyn w poprawie kontroli glikemii u chorych z cukrzycą typu 2, ale – co ważniejsze – korzystny wpływ sercowo-naczyniowy i redukcję zgonów.
U chorych na cukrzycę typu 1 oceniono skuteczność i bezpieczeństwo leczenia dapagliflozyną, kanagliflozyną i empagliflozyną. Korzyści płynące z dołączenia do insuliny inhibitora SGLT-2 to poprawa kontroli glikemii, spadek zapotrzebowania na insulinę oraz redukcja masy ciała. Zagrożenia stanowią zwiększone ryzyko hipoglikemii przy braku reakcji redukującej dawkę insuliny, euglikemicznej kwasicy ketonowej oraz infekcji urogenitalnych (ryc. 1).

W grupie chorych na cukrzycę typu 1 oceniano także działanie podwójnego inhibitora SGLT-2 i SGLT-1 – sotagliflozyny. W badaniu InTANDEM wykazano, że dołączenie do terapii insuliną sotagliflozyny pozwala na istotną poprawę kontroli glikemii z wydłużeniem czasu docelowych glikemii, a także redukcję dawki insuliny oraz masy ciała i skurczowego ciśnienia tętniczego. Równocześnie potwierdzono większe ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej, ciężkiej hipoglikemii oraz biegunki.
Dołączenie inhibitora SGLT-2 lub inhibitora SGLT-2 i SGLT-1 u chorych na cukrzycę typu 1 może przynieść wiele korzyści klinicznych. Bezpieczeństwo takiej skojarzonej terapii wymaga jednak odrębnej edukacji i wyczulenia pacjenta na potencjalne zagrożenia. Z jednej strony przy nadmiernej redukcji dawki insuliny (< 0,5 j./kg mc./24 h) prowadzącej do nasilonej lipolizy i ketogenezy może się rozwinąć euglikemiczna cukrzycowa kwasica ketonowa, z drugiej zaś brak odpowiedniej redukcji dawek insuliny może być powodem ciężkiej hipoglikemii.
Wyniki badań klinicznych wskazują, że flozyny pozwalają poprawić efekty insulinoterapii u chorych na cukrzycę typu 1. Jednakże dla bezpieczeństwa wykorzystania tej opcji terapeutycznej należy z rozwagą dobierać pacjentów i odpowiednio ich edukować w tej dziedzinie. Podsumowując, nie u każdego chorego na cukrzycę typu 1, ale u części osób z tej grupy skojarzenie insulinoterapii z flozyną przyniesie pożądany efekt kliniczny (tab. 1).

PODSUMOWANIE

Od wielu lat w leczeniu cukrzycy typu 1 oprócz insuliny wykorzystuje się metforminę. 31 stycznia 2019 r. Europejska Agencja Leków zaakceptowała nowe wskazanie zastosowania dapagliflozyny w dawce 5 mg jako terapii wspomagającej insulinę u chorych z cukrzycą typu 1 ze wskaźnikiem masy ciała nie mniejszym niż 27 kg/m^2. Zastosowanie flozyn w cukrzycy typu 1 może przynieść wiele korzyści, m.in. zmniejszenie wahań glikemii. Jednakże zalecając flozyny u chorych na cukrzycę typu 1, należy zwrócić uwagę na zwiększone ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej przy zbyt dużej redukcji dawek insuliny.

Piśmiennictwo

1. Ahren B., Hirsch I.B., Pieber T.R. et al.: Efficacy and safety of liraglutide added to capped insulin treatment in subjects with type 1 diabetes: the ADJUNCT TWO randomized trial. Diabet. Care 2016; 39(10): 1693-1701.

2. Garg S.K., Henry R.R., Banks P. et al.: Effects of sotagliflozin added to insulin in patients with type 1 diabetes. N. Engl. J. Med. 2017; 377(24): 2337-2348.

3. Henry R.R., Rosenstock J., Edelman S. et al.: Exploring the potential of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin in type 1 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Diabet. Care 2015; 38(3): 412-419.

4. Henry R.R., Thakkar P., Tong C. et al.: Efficacy and safety of canagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, as add-on to insulin in patients with type 1 diabetes. Diabet. Care 2015; 38(12): 2258-2265.

5. Khan A.S., McLoughney C.R., Ahmed A.B.: The effect of metformin on blood glucose control in overweight patients with type 1 diabetes. Diabet. Med. 2006; 23(10): 1079-1084.

6. Libman I.M., Miller K.M., DiMeglio L.A. et al.: T1D Exchange Clinic Network Metformin RCT Study Group: Effect of metformin added to insulin on glycemic control among overweight/obese adolescents with type 1 diabetes a randomized clinical trial. JAMA 2015; 314(21): 2241-2250.

7. Mathieu C., Zinman B., Hemmingsson J.U. et al.: Efficacy and safety of liraglutide added to insulin treatment in type 1 diabetes: the ADJUNCT ONE treat-to-target randomized trial. Diabet. Care 2016; 39(10): 1702-1710.

8. Petrie J.R., Chaturvedi N., Ford I. et al.: Cardiovascular and metabolic effects of metformin in patients with type 1 diabetes (REMOVAL): a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endicronol. 2017; 5(8): 597-609.

9. Pieber T.R., Famulla S., Eilbracht J. et al.: Empagliflozin as adjunct to insulin in patients with type 1 diabetes: a 4-week, randomized, placebo controlled trial (EASE-1). Diabetes Obes. Metab. 2015; 17(10): 928-935.

10. Uruska A., Araszkiewicz A., Zozulińska-Ziółkiewicz D. et al.: Insulin resistance is associated with microangiopathy in type 1 diabetic patients treated with intensive insulin therapy from the onset of disease. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2010; 118: 478-484.

11. Wang W., Gao Y., Chen D. et al.: Efficacy and safety of incretin-based drugs in patients with type 1 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Res. Clin. Pract. 2017; 129(supl. C): 213-223.

Rozdział 11 - Ryzyko sercowo-naczyniowe w cukrzycy typu 2 a nowoczesna terapia

Dariusz Naskręt, Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

Wstęp

Cukrzyca typu 2 jest głównym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (CVC, cardiovascular complication). Według danych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego ryzyko zgonu już od momentu rozpoznania cukrzycy typu 2 w ciągu 10 lat z powodu powikłań sercowo-naczyniowych jest duże i wynosi powyżej 5%, nawet przy braku dodatkowych czynników ryzyka miażdżycy i przewlekłych powikłań cukrzycy, takich jak: retinopatia, przewlekła cukrzycowa choroba nerek, neuropatia. W przypadku jednego dodatkowego czynnika ryzyka aterogenezy i/lub obecnych przewlekłych powikłań cukrzycy o charakterze mikroangiopatii ryzyko to jest już bardzo duże i wynosi ponad 10%.

Powikłania sercowo-naczyniowe u osób z cukrzycą typu 2 w znacznym stopniu są następstwem otyłości. Przyrost masy ciała spowodowany nadmiernym spożyciem kalorii w diecie oraz małą aktywnością fizyczną warunkuje rozwój innych klasycznych czynników ryzyka miażdżycy, takich jak: nadciśnienie tętnicze krwi, dyslipidemia, hiperglikemia, insulinooporność tkanek obwodowych i hiperinsulinemia.

Pomimo postępu w zakresie diagnostyki, dostępności skutecznych procedur i leków kardiologicznych nadal rokowanie dla osób z cukrzycą typu 2 jest gorsze w porównaniu z osobami bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej, a ich życie może być krótsze średnio o ok. 12 lat.

W cukrzycy typu 2 pierwsze miejsce wśród przyczyn śmierci zajmuje choroba niedokrwienna serca, odpowiedzialna za 50–70% zgonów. Znacznie częściej niż w populacji osób bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej w grupie z cukrzycą typu 2 występują również: udar mózgu, miażdżyca kończyn dolnych, niewydolność serca oraz zaburzenia rytmu serca.

Przyczyn przyspieszonego rozwoju miażdżycy u osób z cukrzycą typu 2 upatruje się w równoczesnym występowaniu kilku klasycznych (tradycyjnych) i nietradycyjnych czynników ryzyka miażdżycy. Hiperglikemia stymuluje kinazę białkową C, zwiększa wytwarzanie prozapalnych cytokin, cząsteczek adhezyjnych i endoteliny 1, stymuluje szlak poliolowy oraz zwiększa stres oksydacyjny. Ponadto przewlekła hiperglikemia prowadzi do akumulacji końcowych produktów zaawansowanej glikacji, które modyfikują strukturę ściany tętnicy, oraz do zaburzeń funkcji i struktury śródbłonka.

W wielu badaniach epidemiologicznych, eksperymentalnych i klinicznych wykazano negatywny wpływ hiperglikemii na czczo (FPG, fasting plasma glucose), zwłaszcza poposiłkowej (PPG, postprandial plasma glucose), na układ sercowo-naczyniowy oraz istotną zależność wartości hemoglobiny glikowanej (HbA1c) z ryzykiem wystąpienia CVC. Odpowiednia kontrola FPG, PPG oraz HbA1c zmniejsza głównie ryzyko wystąpienia powikłań o charakterze mikroangiopatii. Dużo mniejsze korzyści odnotowano w badaniach u chorych na cukrzycę typu 2 w zakresie postępu makroangiopatii i częstości epizodów sercowo-naczyniowych. Wśród wielu nowych, pojawiających się w ostatnich latach hipotez tłumaczących mechanizmy patogenetyczne zmian makronaczyniowych w warunkach hiperglikemii szczególne miejsce zajmują teorie metaboliczne związane z negatywnym działaniem dużych dobowych wahań glikemii.

Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego stężenia glukozy na czczo nie powinny przekraczać 110 mg/dl (6,0 mmol/l), a wartość hemoglobiny glikowanej (HbA1c) u osób z cukrzycą typu 2 i krótkim czasem jej trwania powinna być niższa niż 6,5% (48 mmol/mol). Odpowiada ona średniej dobowej glikemii oraz poposiłkowym glikemiom nie większym niż 140 mg/dl (7,8 mmol/l). W zakresie prewencji i zahamowania progresji zmian miażdżycowych kontrola – zwłaszcza PPG, oprócz FPG i HbA1c, powinna być elementem kompleksowej oceny wyrównania metabolicznego cukrzycy i celem terapeutycznym. Skuteczność kontroli glikemii na czczo oraz poposiłkowej jest różna dla aktualnie dostępnych opcji terapeutycznych (tab. 1).

DPP-4i – inhibitory dipeptydylopeptydazy 4; FPG (fasting plasma glucose) – stężenie glukozy na czczo; GLP-1RA – agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1; PPG (postprandial plasma glucose) – stężenie glukozy po posiłku; SGLT-2i – inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2; SM – sulfonylomocznik.

Wartość HbA1c poniżej 8% (64 mmol/mol) jest wystarczająca w przypadku chorych w zaawansowanym wieku i/lub z cukrzycą z powikłaniami o charakterze makroangiopatii (przebyty zawał serca i/lub udar mózgu)

i/lub licznymi chorobami towarzyszącymi w celu zminimalizowania ryzyka epizodów hipoglikemii oraz ich metabolicznych i klinicznych negatywnych następstw. Chociaż metaanalizy sugerują, że intensywna kontrola glikemii zmniejsza ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych, to jednak większą siłę działania w tym zakresie ma skuteczna kontrola stężenia lipidów i ciśnienia tętniczego krwi.

Największe korzyści w poprawie rokowania u osób z cukrzycą typu 2 wykazano jednak w badaniach, w których uzyskiwano skuteczną kontrolę wszystkich klasycznych czynników ryzyka za pomocą metod niefarmakologicznych (styl życia, dieta, wysiłek fizyczny) i farmakologicznych.

W wielu wcześniejszych badaniach klinicznych osób z cukrzycą typu 2 poprawa dobowych wartości glikemii i w konsekwencji HbA1c nie przekładała się w sposób wyraźny na zmniejszenie częstości epizodów naczyniowych oraz poprawę rokowania, zwłaszcza u osób z już wcześniej rozpoznanymi przewlekłymi powikłaniami, a w niektórych przypadkach obserwowano nawet ich zwiększenie. Dodatkowo istnieją dowody naukowe na to, że zbyt szybkie obniżenie wartości HbA1c i/lub osiągane zbyt niskie stężenia glukozy we krwi mają równie niekorzystny wpływ na rokowanie jak hiperglikemia. Występowanie epizodów hipoglikemii w trakcie wcześniejszych badań klinicznych (np. z pochodnymi sulfonylomocznika) mogło być przyczyną braku pozytywnego wpływu leczenia antyhiperglikemicznego na śmiertelność ogólną i ryzyko wystąpienia epizodów naczyniowych w grupie osób z cukrzycą typu 2.

Pozytywny lub negatywny efekt terapii przeciwhiperglikemicznej zależy od zastosowanej grupy leków, a nawet poszczególnych substancji w ich obrębie. Do niedawna mimo stosowania kilku różnych klas leków w terapii cukrzycy typu 2 tylko nieliczne z nich wykazały bezpieczeństwo lub korzystne efekty w zakresie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. W badaniu UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) u osób leczonych metforminą występowało o 30% mniejsze ryzyko pojawienia się powikłań o charakterze makroangiopatii. Metformina bowiem nie powoduje zwiększenia masy ciała ani zwiększenia ryzyka hipoglikemii. Poza tym wykazano wiele jej korzystnych efektów metabolicznych, klinicznych i narządowych, w związku z czym jest szeroko stosowana jako pierwsza linia terapii pacjenta z cukrzycą typu 2 i z chorobą sercowo-naczyniową lub bez niej.

W metaanalizach badań dotyczących leczenia pochodnymi sulfonylomocznika stwierdzono, że śmiertelność z dowolnej przyczyny, śmiertelność z powodu sercowo-naczyniowego (CV, cardiovascular) oraz częstość występowania złożonego punku końcowego w postaci zawału serca, udaru mózgu i śmiertelności z powodu CV były u leczonych glibenklamidem, glipizydem i tolbutamidem istotnie większe niż u leczonych metforminą. W grupie pochodnych sulfonylomocznika jedynie dla gliklazydu wykazano brak negatywnego wpływu na ryzyko CV w porównaniu z metforminą.

W badaniach z tiazolidynedionami obserwowano większe ryzyko zawału mięśnia sercowego (rozyglitazon) i niewydolności serca (pioglitazon) oraz istotny przyrost masy ciała. Z tych powodów znacznie ograniczyła się liczba osób z cukrzycą typu 2, u których możliwa jest skuteczna i bezpieczna terapia preparatami z tej grupy leków. Konieczność optymalizacji leczenia przeciwhiperglikemicznego oraz poprawy rokowania pacjentów z cukrzycą typu 2 wymusiła więc poszukiwanie nowych rozwiązań terapeutycznych. Określono, że idealny lek przeciwhiperglikemiczny powinien skutecznie obniżać stężenie glukozy we krwi przy minimalnym ryzyku wystąpienia hipoglikemii, korzystnie wpływać na jeden lub najlepiej kilka znanych etiopatogenetycznych mechanizmów powstawania cukrzycy typu 2, takich jak: insulinooporność, postępująca dysfunkcja i utrata masy komórek β, zaburzenia osi inkretynowej, glukotoksyczność, zwiększona reabsorpcja glukozy w nerkach oraz zaburzenia sprzężenia zwrotnego insulina–glukagon. Powinien przy tym redukować trwale masę ciała, obniżać ciśnienie tętnicze krwi i poprawiać parametry gospodarki lipidowej. Końcowym efektem wieloletniej terapii powinna być istotna redukcja śmiertelności i występowania powikłań sercowo-naczyniowych. Idealne działanie leku przeciwhiperglikemicznego można uzupełnić jeszcze o występowanie minimalnej liczby i jakości działań niepożądanych, łatwość schematu dawkowania i brak negatywnych interakcji z innymi lekami.

W świetle obaw dotyczących bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego nowych przeciwhiperglikemicznych leków (np. tiazolidynedionów) Agencja ds. Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) w USA i Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych (EMEA, European Medicines Agency) zaleciły wykonanie ich oceny w długoterminowych, prospektywnych, randomizowanych badaniach z grupą kontrolną. Dodatkowo zalecono, że badania nowych terapii w cukrzycy typu 2 powinny się koncentrować na populacjach wysokiego ryzyka, tj. grup z rozpoznaną chorobą naczyniową, z niewydolnością nerek lub w zaawansowanym wieku. Jako główny cel projektowanych badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo CV przyjęto wykazanie braku zwiększenia częstości epizodów CV w wyniku leczenia nowymi preparatami.

Wyniki badań i wykonanych według wyżej wymienionych zasad obserwacji klinicznych stosowanych obecnie nowych preparatów i grup leków przeciwhiperglikemicznych wykazują różną skuteczność metaboliczną, bezpieczeństwo oraz wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe.

Oś inkretynowa

Doustne przyjmowanie glukozy skutkuje wyższym stężeniem insuliny w surowicy niż w przypadku pozajelitowego jej podania, w czym pośredniczy droga inkretynowa. Glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1) jest wydzielany przez dystalne komórki jelitowe L przez bodziec pokarmowy. Endogenny GLP-1 działa głównie w celu stymulacji trzustkowych komórek β do wydzielania insuliny i hamowania wydzielania glukagonu. Wykazano również pozatrzustkowe działanie GLP-1 w wielu narządach, w tym w mięśniu sercowym i naczyniach, a także w żołądku (opóźnienie opróżniania), oraz stymulację ośrodka sytości w mózgu. W krótkim czasie dochodzi do degradacji GLP-1 przez dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4).

Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4

Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4i) mają zdolność dezaktywacji nie tylko peptydów związanych z osią inkretynową, ale także wielu cytokin, chemokin i neuropeptydów zaangażowanych w proces zapalny, odporność i funkcje naczyniowe. Badania przedkliniczne sugerowały, że inhibitory DPP-4, oprócz działania przeciwhiperglikemicznego, mogą mieć działanie ochronne na układ sercowo-naczyniowy. W trakcie badań klinicznych stwierdzono, że nie zwiększają one masy ciała oraz ryzyka hipoglikemii, jeżeli nie są kojarzone z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną.

W ostatnich latach przeprowadzono wiele prób klinicznych z różnymi preparatami inhibitorów DPP4. Do tej pory zakończono badania z saksagliptyną, alogliptyną, linagliptyną, wildagliptyną i sitagliptyną (tab. 2). Udowodniono w nich umiarkowaną skuteczność w zakresie obniżania HbA1c (0,5–0,8%) oraz brak korzyści, ale również brak negatywnych następstw (neutralność) w zakresie ryzyka sercowo-naczyniowego w grupie osób z cukrzycą typu 2. Jedynie w badaniach z saksagliptyną i alogliptyną obserwowano zwiększone ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Neutralność i brak negatywnych efektów klinicznych w tym zakresie wykazano dla sitagliptyny.

W zakresie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego terapia za pomocą inhibitorów DPP-4 wykazuje wyraźną przewagę nad pochodnymi sulfonylomocznika.

Analogi glukagonopodobnego peptydu 1/agoniści receptora GLP-1

Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1RA) skutecznie obniżają stężenie glukozy, sprzyjają redukcji masy ciała i cechują się niskim ryzykiem hipoglikemii. GLP-1RA są odporne na degradację przez DDP-4. Dotychczas zostało zarejestrowanych przez FDA 6 GLP-1RA, które różnią się strukturą (podobieństwem do natywnego GLP-1), czasem działania oraz skutecznością w zakresie zmniejszenia ryzyka CV. Należą do nich: eksenatyd (preparaty krótko i długo działające), liraglutyd, semaglutyd, dulaglutyd, liksysenatyd i albiglutyd. Niektóre kliniczne różnice mogą wynikać z czasu działania preparatu (długo, krótko działające), badanych dawek oraz charakterystyki zrandomizowanych do badań grup pacjentów.

W obserwacjach klinicznych dla liraglutydu (badanie LEADER [Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results Look]), semaglutydu (badanie SUSTAIN-6 [Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes]), dulaglutydu (badanie REWIND – The Effect of Dulaglutide on Major Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes) i albiglutydu (badanie HARMONY – Effect of Albiglutide, When Added to Standard Blood Glucose Lowering Therapies, on Major Cardiovascular Events in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus) wykazano przewagę w porównaniu z placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych (tab. 3, 4). W wynikach opublikowanych dotychczas badań dla grupy agonistów receptora GLP1 należy podkreślić różny wpływ (brak efektu klasy) na poszczególne składowe złożonego punktu końcowego (MACE-3) i śmiertelność ogólną. W badaniu LEADER uczestniczyło 9340 pacjentów, a czas obserwacji wynosił 3,8 roku. W grupie osób leczonych liraglutydem częstość występowania głównego punktu końcowego (3-punktowego pierwotnego punktu końcowego – MACE-3 [major adverse cardiac event – CV death, myocardial infarction, or stroke]) była istotnie statystycznie mniejsza niż w grupie placebo. Istotnie statystycznie zmniejszyła się również liczba zgonów CV – o 22%. Obserwowano natomiast nieistotną statystycznie redukcję częstości zawału serca oraz udaru mózgu niezakończonych zgonem. W grupie leczonej liraglutydem wystąpiło również istotne zmniejszenie o 15% śmiertelności ogólnej wraz z nieistotnym zmniejszeniem hospitalizacji z powodu niewydolności serca (HF, heart failure).

Do badania SUSTAIN-6 zostało zrandomizowanych 3297 pacjentów. Czas obserwacji wyniósł 2,1 roku. Leczenie semaglutydem było związane ze znaczącą 26-procentową redukcją głównego punktu końcowego (MACE-3) w porównaniu z placebo. W przeciwieństwie do badania LEADER semaglutyd nie zmniejszył liczby zgonów z powodu CV i śmiertelności z dowolnej przyczyny. Wykazano istotną redukcję udarów mózgu i nieistotny trend w kierunku zmniejszenia częstości zawałów serca.

W badaniu HARMONY uczestniczyło 9463 pacjentów, których obserwowano przez 1,6 roku. Leczenie albiglutydem skutkowało istotną 26-procentową redukcją głównego punktu końcowego (MACE-3), zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem. Nie stwierdzono zmniejszenia częstości zgonów z powodu CV ani śmiertelności ogólnej.

W zakończonych badaniach ELIXA (Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome), EXCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) w porównaniu z placebo nie wykazano istotnej statystycznie przewagi liksysenatydu oraz eksenatydu w zakresie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie REWIND (The Effect of Dulaglutide on Major Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes: Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes) z dulaglutydem, zakończone w 2019 r., wykazało istotną, 12-procentową redukcję zawału serca niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (MACE-3) u chorych na cukrzycę typu 2 z czynnikami ryzyka tych zdarzeń zarówno z rozpoznaną, jak i nierozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową.

W momencie rozpoczęcia badań LEADER i SUSTAIN-6 charakterystyka zrandomizowanych pacjentów była bardzo podobna. Około 80% uczestników w obu badaniach miało rozpoznaną chorobę sercowo-naczyniową i średnią HbA1c, wynoszącą ok. 8,7%. Jest mało prawdopodobne, żeby uzyskane korzyści CV w wyniku terapii liraglutydem i semaglutydem w porównaniu z placebo były wynikiem jedynie poprawy glikemii, ponieważ redukcja HbA1c na końcu badań wyniosła ok. 0,4%. Uczestnicy badania REWIND mieli wyjściowo niską średnią wartość hemoglobiny glikowanej (7,3%), która w trakcie badania została trwale obniżona o ok. 0,6% w grupie leczonej dulaglutydem. Liksysenatyd ma mniejszy wpływ na kontrolę glikemii, skurczowe ciśnienie krwi i redukcję masy ciała w porównaniu z liraglutydem lub semaglutydem. Należy więc wziąć pod uwagę inne pozaglikemiczne działania, różne dla poszczególnych preparatów. Zależą one głównie od ich podobieństwa do natywnego GLP-1 i nie wynikają wyłącznie z aktywacji receptora GLP-1RA (agonist receptor glucagon-like peptide 1). W badaniach klinicznych i eksperymentalnych wykazano dla GL1-RA m.in. właściwości przeciwzapalne, poprawę funkcji śródbłonka naczyń, hamowanie agregacji płytek (tab. 5). Dodatkowe obserwowane korzystne mechanizmy to: zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, zmniejszenie sztywności tętnic, utrata masy ciała i korzystny wpływ na nerki (zmniejszenie albuminurii i spowolnienie progresji przewlekłej cukrzycowej choroby nerek), a także mniejsze ryzyko hipoglikemii, nawet przy terapii pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną. Obserwowane korzystne efekty mogą pośrednio wynikać z istotnej statystycznie utraty masy ciała, w zakresie od 2–4% dla liraglutydu i eksenatydu, i nawet do 10% dla semaglutydu.

Istotne korzyści dotyczące zmniejszenia częstości epizodów sercowo-naczyniowych wynikające z terapii GLP-RA w porównaniu z placebo pojawią się po blisko 12 miesiącach od randomizacji i najprawdopodobniej wynikają z efektu przeciwmiażdżycowego (stabilizacja blaszki miażdżycowej) (ryc. 1).

Wyniki badań klinicznych sugerują istotną heterogenność w klasie GLP-1RA, chociaż niektóre różnice pomiędzy poszczególnymi preparatami mogą wynikać z zastosowanych dawek lub z powodu zróżnicowania charakterystyk populacji objętych obserwacją. Najbardziej przekonujące dane w zakresie redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych i zmniejszenia śmiertelności ogólnej wśród klasy GLP-1RA wykazano dla terapii liraglutydem. Aktualnie z zatwierdzonych przez FDA GLP-1RA do terapii cukrzycy typu 2 tylko liraglutyd został zarejestrowany w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych i redukcji śmiertelności całkowitej u pacjentów z cukrzycą typu 2 i powikłaniami CV lub z wysokim bądź bardzo wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń CV. Semaglutyd i dulaglutyd są rekomendowane w tych samych grupach w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych. Zostało to uwzględnione w najnowszych zaleceniach ADA (American Diabetes Association)/EASD (European Association for the Study of Diabetes) – z 2019 r. oraz europejskiego towarzystwa kardiologicznego ESC/EASD z 2019 r.

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego

Działanie przeciwhiperglikemiczne doustnych, silnych, wybiórczych i odwracalnych inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2i) wynika ze zmniejszenia wchłaniania zwrotnego glukozy w cewkach bliższych nefronu i jest niezależne od wydzielania i działania insuliny. Skutkiem nasilonej glukozurii jest utrata ok. 200–300 kalorii dziennie.

W badaniach klinicznych stwierdzono pozytywny wpływ SGLT-2i na uznane czynniki ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Leczenie SGLT-2i stosowane w monoterapii lub terapii skojarzonej cukrzycy typu 2 skutecznie obniża stężenia FPG i PPG. W badaniach klinicznych w porównaniu z placebo zastosowanie SGLT-2i istotnie statystycznie i trwale redukuje wartość HbA1c w monoterapii, a także w terapii skojarzonej, w tym również z insuliną. W obserwacjach klinicznych redukcja HbA1c była tym większa, im wyższa była jej początkowa wartość.

Poprawa wyrównania metabolicznego cukrzycy wynika nie tylko z podstawowego działania SGLT-2i. Dodatkowo może być ona skutkiem poprawy sprzężenia wydzielania insuliny i glukagonu oraz zmniejszenia insulinooporności. Pośrednio poprzez szybką redukcję hiperglikemii pod wpływem SGLT-2i uzyskuje się zmniejszenie zjawiska glukotoksyczności, poprawę funkcji komórek β oraz wzrost wrażliwości na inne leki przeciwcukrzycowe. W trakcie leczenia SGLT-2i odnotowano istotną statystycznie redukcję zapotrzebowania dobowego na insulinę egzogenną.

Kolejnym korzystnym kardiometabolicznym efektem zastosowania SGLT-2i

jest istotna, szybko uzyskana oraz trwała redukcja masy ciała. Szczególnie korzystnie terapia SGLT-2i wypadała w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika. Mniejsze różnice w redukcji masy ciała, ale nadal istotne statystycznie, odnotowano w terapii skojarzonej z metforminą, a nawet insuliną. Redukcja masy ciała podczas terapii SGLT-2i była związana ze zmniejszeniem objętości trzewnej, podskórnej oraz nasierdziowej tkanki tłuszczowej.

Zwiększona osmotyczna diureza, zmniejszenie masy ciała połączone z redukcją tkanki tłuszczowej oraz zmniejszenie insulinooporności uzasadniają obserwowaną w badaniach klinicznych redukcję ciśnienia tętniczego krwi. Efekt hipotensyjny był większy u osób z bardzo wysokim stężeniem glukozy we krwi i wyższymi wartościami ciśnienia tętniczego krwi w momencie włączenia do badań.

Wynik zwiększonej diurezy pod wpływem SGLT-2i stanowią zmniejszenie stężenia kwasu moczowego oraz brak negatywnego wpływu na funkcję nerek. Pomimo licznych wyżej wymienionych korzystnych skutków nie stwierdzono dotąd istotnego oddziaływania SGLT-2i na parametry gospodarki lipidowej. Nawet dla wyższych dawek niż obecnie zalecane nie wykazano wpływu SGLT-2i na odstęp QT ani częstotliwość rytmu serca w zapasie elektrokardiograficznym. W trakcie leczenia nie odnotowano epizodów objawowej hipotonii pomimo sumacyjnego działania z innymi lekami hipotensyjnymi, np. diuretykami. Na uwagę zasługuje to, że poprawa wartości glikemii na czczo i HbA1c nie wiązała się ze zwiększoną częstością występowania epizodów hipoglikemii, która zwiększa ryzyko wystąpienia groźnych dla życia zaburzeń rytmu serca.

Do tej pory zakończono 3 duże, randomizowane badania z inhibitorami SGLT-2 (tab. 6, 7). W EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients Removing Excess Glucose) z empagliflozyną i w CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study)/CANVAS-R (Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) z kanagliflozyną wykazano znaczne zmniejszenie częstości pierwszorzędowego punktu końcowego (3-MACE) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą sercowo-naczyniową w porównaniu z placebo. Empagliflozyna zmniejszyła również ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego o 38% oraz zgonu z dowolnej przyczyny o 32%. W 3 badaniach z empagliflozyną (EMPA-REG OUTCOME), kanagliflozyną (CANVAS/CANVAS-R) i dapagliflozyną (DECLARE-TIMI 58) leki te istotnie statystycznie zmniejszyły częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz progresję niewydolności nerek. Obserwowane korzyści dotyczyły ogółu pacjentów włączonych do badań, niezależnie od tego, czy mieli oni rozpoznaną chorobę sercowo-naczyniową, czy tylko występowały u nich czynniki ryzyka schorzeń sercowo-naczyniowych. Korzyści obserwowano również niezależnie od występowania niewydolności serca. Największe korzyści w zakresie zmniejszenia ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego (MACE-3), zgonów oraz częstości hospitalizacji stwierdzono w podanalizach ww. badań, szczególnie w grupach z rozpoznaną niewydolnością serca, i to niezależnie od jej etiologii. W tej grupie chorych korzyści sercowo-naczyniowe zostały potwierdzone również w badaniu z dapagliflozyną (badanie DAPA-HF) w grupach z cukrzycą i bez cukrzycy. Osoby bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej stanowiły ponad połowę badanej populacji.

Duże analizy obserwacyjne oparte na danych wielu tysięcy osób leczonych różnymi preparatami SGLT-2i, które uzyskano z rejestrów i elektronicznej dokumentacji medycznej, potwierdziły korzystne wyniki badań randomizowanych (tab. 8). Obecnie w toku są randomizowane badania z ertugliflozyną (SGLT-2i) i sotagliflozyną (inhibitorem SGLT-2i i SGLT-1i).

Na podstawie wyników badań u pacjentów z cukrzycą typu 2 i powikłaniami CV lub z wysokim bądź bardzo wysokim ryzykiem CV w grupie SGLT-2 jedynie empagliflozyna jest rekomendowana w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych i zgonów. Dapagliflozyna i kanagliflozyna mają rejestrację w tych samych grupach w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia epizodów CV. Zostało to uwzględnione w najnowszych zaleceniach ADA/EASD z 2019 r. oraz ESC/EASD z 2019 r.

Obserwowane w wynikach randomizowanych badań klinicznych szybkie, mające miejsce po kilku tygodniach, rozdzielenie krzywych zdarzeń sercowo-naczyniowych pomiędzy grupami aktywnie leczonymi a placebo sugerują pozaglikemiczne mechanizmy działania inhibitorów SGLT-2i (tab. 9).

Obserwowane korzyści w zakresie CV w grupie SGLT-2i mogą być efektem poprawy głównie warunków hemodynamicznych i wynikać z działania moczopędnego, natriuretycznego oraz z obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Efektem jest zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego mięśnia lewej komory serca. W dłuższym okresie korzystne efekty SGLT-2i mogą dodatkowo wynikać z działania nefroprotekcyjnego, redukcji masy ciała, redukcji tkanki tłuszczowej trzewnej i nasierdziowej oraz poprawy parametrów metabolicznych i nerkowych. Rozważa się również dodatkowe hipotezy takie jak korzystny wpływ na metabolizm mięśnia sercowego umiarkowanej ketonemii i podwyższonego przewlekle stężenia glukagonu. Te mechanizmy nabierają głównie korzystnego znaczenia u osób z niewydolnością serca w poprawie metabolizmu komórki mięśnia sercowego, funkcji skurczowej i rozkurczowej mięśnia sercowego oraz prewencji zaburzeń rytmu serca.

Wybór leku przeciwhiperglikemicznego w celu redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego

Ostatnio opublikowane wytyczne towarzystw naukowych sugerują zindywidualizowany wybór terapii, dostosowany do klinicznych cech pacjenta, obecnych schorzeń i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego oraz celów terapeutycznych.

Wybór SGLT-2 wydaje się szczególnie korzystny u osób z cukrzycą typu 2 z niewydolnością serca. Zastosowanie liraglutydu, semaglutydu lub dulaglutydu będzie preferowane u osób bez HF, szczególnie z nawracającymi infekcjami dróg moczowych i/lub ze znaczną otyłością. Należy również pamiętać, że GLP-1RA były skuteczniejsze od SGLT-2 w zakresie redukcji częstości udarów mózgu, ale częściej działania niepożądane (dolegliwości żołądkowo-jelitowe) prowadziły do przerwania leczenia (ryc. 2).

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami towarzystw naukowych u osób z DMT2 i powikłaniami sercowo-naczyniowymi, wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym dodatkowo w terapii antyhiperglikemicznej należy uwzględnić preparaty z grupy inhibitorów SGLT-2 lub agonistów receptora GLP1 o udowodnionych korzyściach CV, i to niezależnie od stanu wyrównania metabolicznego cukrzycy. Niezbędne jest uwzględnienie klinicznych przeciwwskazań oraz uzyskanie od pacjenta akceptacji ponoszonych finansowych kosztów terapii.

Nowe leki przeciwhiperglikemiczne czy insulina w zmniejszaniu ryzyka chorób sercowo-naczyniowych?

Cukrzyca typu 2 ma charakter progresywny. Narastanie zaburzeń patofizjologicznych leżących u jej podłoża (insulinooporność i hiperinsulinemia), a szczególnie defektu komórki β, powoduje konieczność stopniowej intensyfikacji leczenia, w tym rozpoczęcia insulinoterapii. Insulina jest najskuteczniejsza w obniżaniu stężenia glukozy i bardzo szeroko stosowana w leczeniu zaawansowanych stadiów cukrzycy typu 2. Przeciwnicy wczesnego rozpoczynania terapii cukrzycy typu 2 insuliną podkreślają, że u znacznej części chorych wiąże się ona ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii, z nadmiernym przyrostem masy ciała, ze zmniejszeniem komfortu życia pacjenta oraz zwiększeniem kosztów leczenia dla systemu ochrony zdrowia. W przypadku chorych z cukrzycą typu 2, u których wyrównanie metaboliczne osiągnięto lekami doustnymi (gdy HbA1c < 7%), nie ma obecnie istotnych dowodów potwierdzających dodatkowe korzyści (przy istniejących wielu wątpliwościach) związane z wczesnym włączaniem insulinoterapii w zakresie prewencji powikłań o charakterze makroangiopatii.

U osób z cukrzycą typu 2 korzystny wpływ insulinoterapii na wyniki sercowo-naczyniowe może zostać ograniczony przez obecną insulinooporność i hiperinsulinemię występujące w większym lub mniejszym stopniu u prawie wszystkich osób z cukrzycą typu 2. Obydwa wyżej wymienione zjawiska mogą zostać dodatkowo nasilone w wyniku przewlekłego stosowania ponadfizjologicznych dawek insuliny egzogennej.

W większości badań retrospektywnych i nielicznych prospektywnych porównujących różne formy terapii cukrzycy typu 2 stwierdzono co najwyżej neutralny wpływ insuliny w zakresie powikłań sercowo-naczyniowych. Istnieją również doniesienia, że przewlekła terapia insulinowa może zwiększać częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność całkowitą.

Większość obecnie stosowanych preparatów insulinowych dopuszczono do obrotu długo przed wprowadzeniem nowych wymogów rejestracyjnych, a zatem nie poddano ich rygorystycznym badaniom w zakresie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. Należy zauważyć, że badania jedynie 2 analogów insuliny bazowej – analogu długo działającego glargine ocenianego w badaniu ORIGIN (Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia Trial) i ultradługo działającego analogu insuliny degludec ocenianego w badaniu DEVOTE (Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes Trial) wykazały długoterminowe bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe ich stosowania.

Z badań klinicznych wynika również, że aktualnie w celu osiągnięcia poprawy wyrównania metabolicznego cukrzycy bezpieczniejsze od włączenia insuliny lub zwiększania jej dobowej dawki jest zastosowanie takich preparatów, jak: empagliflozyna, dapagliflozyna, kanagliflozyna, liraglutyd, semaglutyd i dulaglutyd. Podobnie zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych odnotowano w przypadku insulinoterapii skojarzonej z metforminą, pioglitazonem, analogami GLP-1RA, a przeciwnie – wzrost ryzyka w przypadku insulinoterapii skojarzonej – z pochodnymi sulfonylomocznika. Insulinoterapia skojarzona z inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 w jednym z badań skutkowała w zakresie powikłań sercowo-naczyniowych zmniejszeniem jedynie ryzyka wystąpienia udarów mózgu.

Zastosowanie nowych grup leków SGLT-2 i GLP-1RA razem z insuliną może być jednym z ważnych elementów zapobiegania postępowi powikłań sercowo-naczyniowych lub opóźniania go, minimalizujących ryzyko hipoglikemii, przyrost masy ciała, a w konsekwencji przynoszących poprawę rokowania.

Ryzyko sercowo-naczyniowe w cukrzycy typu 2 a nowoczesna terapia – wątpliwości kliniczne

Kilka ważnych pytań klinicznych dotyczących stosowania SGLT-2i i GLP-1RA w celu zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych w grupie osób z cukrzycą typu 2 nadal pozostaje bez odpowiedzi. We wszystkich dotychczas zakończonych badaniach wysoki odsetek pacjentów leczono metforminą. Nie ma na razie dowodów, że podobne korzystne efekty w zakresie epizodów sercowo-naczyniowych uda się uzyskać bez terapii metforminą. Dotychczas jedynie w szczegółowych analizach badań EMPA-REG OUTCOME i LEADER stwierdzono, że dodatkowe leczenie, w tym terapia metforminą, nie miało istotnego wpływu na uzyskane istotne zmniejszenie częstości MACE.

Podobne wątpliwości budzi również możliwość uzyskania obserwowanych korzystnych wyników w zakresie powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i wartościami HbA1c poniżej 7%. Tylko we wtórnej analizie badania EMPA-REG OUTCOME wykazano, że korzyści sercowo-naczyniowe empagliflozyny mogą być niezależne od wyjściowych wartości HbA1c.

Niedawno zaplanowano i rozpoczęto badania z SGLT-2i i GLP-1RA w grupach z niewydolnością serca i cukrzycą typu 2, ze stanem przedcukrzycowym oraz u osób bez cukrzycy. Badań wymagają również pacjenci z cukrzycą typu 2 i przewlekłą cukrzycową chorobą nerek w różnym stadium zaawansowania oraz osoby bez czynników ryzyka i powikłań sercowo-naczyniowych. Trwają badania, które mają odpowiedzieć na pytanie, czy decyzję o włączeniu SGLT-2i w cukrzycy typu 2 będzie można oprzeć na stratyfikacji ryzyka wystąpienia zdarzeń CV opartego na stężeniach we krwi określonych biomarkerów (np. N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B lub troponiny o wysokiej czułości).

Wspólne zastosowanie inhibitorów SGLT-2 i agonistów receptora GLP-1 może skutkować dodatkowymi korzyściami w zakresie redukcji powikłań CV. Wydaje się to racjonalne w świetle wyników badania DURATION-8, w którym do terapii metforminą dołączono eksenatyd i/lub dapagliflozynę. Terapia skojarzona skutkowała większą poprawą parametrów metabolicznych, większą utratą masy ciała i redukcją ciśnienia tętniczego. Brak jednak nadal wyników terapii skojarzonej GLP-1RA i SGLT-2 w zakresie ryzyka sercowo-naczyniowego. Na odpowiedzi na wyżej wymienione wątpliwości kliniczne przyjdzie nam jednak poczekać do zakończenia badań i publikacji ich wyników.

Podsumowanie

Cukrzyca typu 2 to jedna z głównych przyczyn wzrostu częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych. Aktualnie celem leczenia cukrzycy jest już nie tylko obniżenie glikemii i prewencja jej przewlekłych powikłań, ale i – przede wszystkim – redukcja ryzyka sercowo-naczyniowego, co w konsekwencji ma wydłużyć życie pacjentów. W prewencji i progresji powikłań sercowo-naczyniowych u osób z cukrzycą typu 2 bardzo istotna jest skuteczna kontrola wszystkich czynników ryzyka miażdżycy za pomocą niefarmakologicznych i farmakologicznych metod.

W dużych randomizowanych badaniach klinicznych opublikowanych w ostatnich latach wykazano redukcję śmiertelności całkowitej i sercowo-

-naczyniowej w wyniku zastosowania niektórych leków z grupy agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1 oraz inhibitorów kotransportera glukozowo-sodowego. Mają one udowodnione korzystne działanie w zakresie zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego. Dzięki dostępnym obecnie różnym opcjom leczenia cukrzycy typu 2 dobre wyrównanie metaboliczne bardzo często można osiągnąć bez użycia egzogennej insuliny i przy minimalnym ryzku wystąpienia hipoglikemii. Dodatkowo nie zwiększają one endogennej hiperinsulinemii, redukują zapotrzebowanie dobowe na insulinę oraz ułatwiają redukcję masy ciała. Korzystne efekty stosowania tych leków w zakresie powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelności ogólnej są prawdopodobnie wynikiem wielu dodatkowych i jeszcze niepoznanych pozaglikemicznych działań.

Piśmiennictwo

1. Anyanwagu U., Mamza J., Donnelly R. et al.: Effect of adding GLP-1RA on mortality, cardiovascular events, and metabolic outcomes among insulin-treated patients with type 2 diabetes: A large retrospective UK cohort study. Am. Heart J. 2018; 196: 18.

2. Bethel M.A., Patel R.A., Merrill P.: Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(2): 105-113.

3. Buse J.B., Wexler D.J., Tsapas A. et al.: 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2020; 63(2): 221-228.

4. Carbone S., Dixon D.L., Buckley L.F. et al.: Glucose-Lowering Therapies for Cardiovascular Risk Reduction in Type 2 Diabetes Mellitus: State-of-the-Art Review. Mayo Clin. Proc. 2018; 93(11): 1629-1647.

5. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V. et al.: 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur. Heart J. 2020; 41(2): 255-323.

6. Das S.R., Everett B.M., Birtcher K.K. et al.: 2018 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Novel Therapies for Cardiovascular Risk Reduction in Patients With Type 2 Diabetes and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J. Am. Coll. Cardiol. 2018; 72(24): 3200-3223.

7. Dongerkery S.P., Schroeder P.R., Shomali M.E.: Insulin and Its Cardiovascular Effects: What Is the Current Evidence? Curr. Diab. Rep. 2017; 17(12): 120.

8. Ferrannini E., DeFronzo R.A.: Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Eur. Heart J. 2015; 36(34): 2288-2296.

9. Gaede P., Vedel P., Larsen N. et al.: Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 383-393.

10. Gamble J.M., Chibrikov E., Twells L.K.: Association of insulin dosage with mortality or major adverse cardiovascular events: a retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(1): 43-52.

11. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R. et al.: Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019; 13; 394(10193): 131-138.

12. Hanefeld M., Monnier L., Schnell O. et al.: Early Treatment with Basal Insulin Glargine in People with Type 2 Diabetes: Lessons from ORIGIN and Other Cardiovascular Trials. Diabetes Ther. 2016; 7(2): 187-201.

13. Hernandez A.F., Green J.B., Janmohamed S. et al.: Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2018; 392(10157): 1519-1529.

14. Husain M., Birkenfeld A.L., Donsmark M. et al.: Oral Semaglutide and 11. Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2019; 29; 381(9): 841-851.

15. Kosiborod M., Cavender M.A., Fu A.Z. et al.: Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation 2017; 136(3): 249-259.

16. Kosiborod M., Lam C.S.P., Kohsaka S. et al.: Cardiovascular Events Associated With SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL 2 Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2018; 71(23): 2628-2639.

17. McMurray J.J.V., Solomon S.D., Inzucchi S.E. et al.: Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N. Engl. J. Med. 21; 381(21): 1995-2008.

18. Mahaffey K.W., Neal B., Perkovic V. et al.: Canagliflozin for Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Events: Results From the CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Circulation 2018; 137(4): 323-334.

19. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. et al.: Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2016; 375(19): 1834-1844.

20. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K. et al.: Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2016; 375(4): 311-322.

21. Newman J.D., Vani A.K., Aleman J.O.: The Changing Landscape of Diabetes Therapy for Cardiovascular Risk Reduction: JACC State-of-the-Art Review. J. Am. Coll. Cardiol. 2018; 72(15): 1856-1869.

22. Norhammar A., Bodegard J., Nyström T.: Dapagliflozin and Cardiovascular Mortality and Disease Outcomes in Type 2 Diabetes Patients Similar to the DECLARE-TIMI 58 Participants: A Nationwide Observational Study. Diabetes Obes. Metab. 2019; 21(5): 1136-1145.

23. Pieber T.R., Marso S.P., McGuire D.K. et al.: DEVOTE3: temporal relationships between severe hypoglycaemia, cardiovascular outcomes and mortality. Diabetologia 2018; 61: 58-65.

24. Rawshani A., Rawshani A., Gudbjörnsdottir S.: Mortality and Cardiovascular Disease in Type 1 and Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2017; 377(3): 300-330.

25. Rosenstock J., Perkovic V., Johansen O.E. et al.: Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 321(1): 69-79.

26. Ryan P.B., Buse J.B., Schuemie M.J. et al.: Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes. Metab. 2018; 20(11): 2585-2597.

27. Sattar N., Petrie M.C., Zinman B. et al.: Novel Diabetes Drugs and the Cardiovascular Specialist. J. Am. Coll. Cardiol. 2017; 69(21): 2646-2656.

28. Scheen A.J.: Cardiovascular outcome studies with incretin-based therapies: Comparison between DPP-4 inhibitors and GLP-1 receptor agonists. Diabetes Res. Clin. Pract. 2017; 127: 224-237.

29. Skelin M., Javor E., Lucijanić M.: The role of glucagon in the possible mechanism of cardiovascular mortality reduction in type 2 diabetes patients. Int. J. Clin. Pract. 2018; 72(12): e13274.

30. Stapff M.P.: Using real world data to assess cardiovascular outcomes of two antidiabetic treatment classes. World J. Diabetes. 2018; 9(12): 252-257.

31. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P.: Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2019; 380(4): 347-357.

32. Wu B., Zheng H., Gu J.:. Effects of Sodium glucose co-transport-2 inhibitors in addition to insulin therapy in Type 2 diabetes on cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomized controlled trials. J. Diabetes Investig. 2019; 10(2): 446-457.

33. Xie W., Song X., Liu Z.: Impact of dipeptidyl-peptidase 4 inhibitors on cardiovascular diseases. Vascul. Pharmacol. 2018; 109: 17-26.

34. Yen F.S., Chiang J.H., Pan C.W.: Cardiovascular outcomes of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes on insulin therapy. Diabetes Res. Clin. Pract. 2018; 140: 279-287.

35. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al.: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2015; 373(22): 2117-2128.

Rozdział 12 - Przyszłość terapii cukrzycy lekami innymi niż insulina

Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz, Krzysztof Pawlaczyk

WSTĘP

Insulina od momentu jej odkrycia przez ponad 30 lat była jedynym lekiem hipoglikemizującym. W XXI w. dysponujemy szerokim armamentarium leków przeciwhiperglikemicznych. Dynamiczny rozwój diabetologii oraz pogłębienie wiedzy o czynnikach sprawczych i mechanizmach generujących hiperglikemię pozwalają na stwierdzenie, że w przyszłości możemy się spodziewać nowych rozwiązań terapeutycznych.

Cukrzyca typu 1

Leczenie insuliną egzogenną jest protezowaniem deficytu tego potrzebnego do życia, kluczowego w równowadze glikemicznej hormonu. Pomimo postępu w zakresie poznania mechanizmów prowadzących do niszczenia komórek β i farmakoterapii innych schorzeń z autoagresji nadal nie odkryto sposobu wyleczenia cukrzycy typu 1.

Badano wiele opcji terapeutycznych ingerujących w układ immunologiczny, ale niestety dotychczas nie potwierdzono pełnej skuteczności żadnej z nich. Testowano klasyczne leki immunosupresyjne, m.in. glikokortykosteroidy, cyklosporynę, przeciwciała anty-CD3, bez sukcesu terapeutycznego. Celami immunoterapii są: selektywna supresja autoimmunologicznej destrukcji, odtworzenie i wzmocnienie własnej tolerancji, zachowanie odporności wrodzonej. Nadal trwają badania szukające w immunoterapii sposobu na wyleczenie cukrzycy typu 1 (tab. 1).

Polski patent TREG (PolTREG)

W badaniach eksperymentalnych na modelach zwierzęcych wykazano, że brak limfocytów T regulatorowych jest przyczyną rozwoju cukrzycy. Ponadto obserwowano, że ich podanie pozwala hamować rozwój choroby.

Limfocyty T regulatorowe to populacja limfocytów T pełniąca funkcję strażnika, który pilnuje, żeby układ odpornościowy walczył z inwazyjnymi czynnikami w taki sposób, aby na tym nie cierpiały własne komórki i tkanki. Treg mają na celu zapobieganie autoagresji i chorobie autoimmunologicznej. Cukrzyca typu 1 to choroba autoimmunologiczna, więc zasadne jest zastosowanie terapii wzmacniającej straż Tregową, aby zahamować kaskadę patologicznych zdarzeń prowadzących do zniszczenia masy komórek β powodującego deficyt insuliny. Badania prowadzone przez prof. Piotra Trzonkowskiego z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego wskazują, że u dzieci do 18. r.ż. z nowo rozpoznaną cukrzycą o podłożu autoimmunologicznym, potwierdzonym mianem autoprzeciwciał, z zachowaną czynnością sekrecyjną masy funkcjonalnej komórek β (oznaczalny w surowicy peptyd C, którego stężenie wzrasta po posiłku testowym o 100%) i masą ciała nie mniejszą niż 30 kg leczenie limfocytami Treg korzystnie wpływa na zjawisko częściowej klinicznej remisji choroby.

Cukrzyca typu 2

Farmakoterapia cukrzycy typu 2 w XXI w. zmieniła się znacząco za sprawą nowych grup leków przeciwhiperglikemicznych. Kolejne cząsteczki i formy dozowania są testowane w badaniach eksperymentalnych i klinicznych.

Przyszłość terapii lekami innymi niż insulina to większa precyzja doboru leku do dominującego defektu indukującego hiperglikemię. Większa dostępność badań genetycznych pozwoli na zastosowanie farmakogenetyki. Dopasowanie leku do indywidualnych potrzeb pacjenta zwiększy nie tylko skuteczność, ale i bezpieczeństwo terapii przeciwhiperglikemicznej.

PODSUMOWANIE

Insulina i jej analogi pozostają jedynym rozwiązaniem terapeutycznym w przypadku bezwzględnego niedoboru tego hormonu. W cukrzycy typu 1 poszukuje się leków i rozwiązań terapeutycznych hamujących immunologiczną destrukcję komórek β. W najbliższej przyszłości nie doświadczymy raczej przełomowych odkryć leków ograniczających rolę insuliny i jej analogów w terapii cukrzycy typu 1. U chorych na cukrzycę typu 2 można przewidywać, że większa dostępność flozyn i agonistów receptora dla GLP-1 oraz postępowanie zgodne z nowymi rekomendacjami wpłyną na poprawę rokowania oraz wydłużą czas skutecznej terapii nieinsulinowej. Pamiętać jednak należy, że nawet najlepsze leki dziś i w przyszłości nie zastąpią działań eliminujących lub limitujących toksyczność postępu cywilizacyjnego. Potrzeba wiedzy i motywacji do zwalczania lenistwa fizycznego oraz eliminacji tzw. jedzenia śmieciowego.

Piśmiennictwo

1. Coppieters K., von Herrath M.: The Development of Immunotherapy Strategies for the Treatment of Type 1 Diabetes. Front. Med. 2018; 5: 283. DOI: 10.3389/fmed.2018.00283.

2. Herold K.C., Gitelman S.E., Ehlers M.R. et al.: Teplizumab (anti-CD3 mAb) treatment preserves C-peptide responses in patients with new-onset type 1 diabetes in a randomized controlled trial: metabolic and immunologic features at baseline identify a subgroup of responders. Diabetes 2013; 62(11): 3766-3774.

3. Kroger C.J., Clark M., Ke Q. et al.: Therapies to Suppress β Cell Autoimmunity in Type 1 Diabetes. Front. Immunol. 2018; 9: 1891. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01891.

4. Ludvigsson J., Krisky D., Casas R. et al.: GAD65 antigen therapy in recently diagnosed type 1 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2012; 366(5): 433-442.

5. Roep B.O., Kracht M.J., van Lummel M. et al.: A roadmap of the generation of neoantigens as targets of the immune system in type 1 diabetes. Curr. Opin. Immunol. 2016; 43: 67-73.

6. Sherry N., Hagopian W., Ludvigsson J. et al.: Teplizumab for treatment of type 1 diabetes (Protege study): 1 year results from a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2011; 378: 487-497.

7. Smith E.L., Peakman M.: Peptide immunotherapy for type 1 diabetes – clinical advances. Front. Immunol. 2018; 9: 392.